[发明专利]血脂异常症的改善或治疗药

说明书

技术领域

本发明提供血脂异常症，特别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症、高非高密度脂蛋白胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症的改善或治疗药及其使用方法。

背景技术

近年，由于日本人的生活方式的变化，例如饮食生活的变化、运动不足等，表现为肥胖、血脂异常症、糖尿病、高血压症等的代谢综合征激增。代谢综合征诱发末梢血液循环障碍、缺血性心脏病、脑梗塞等血管并发症，显著损害生活品质。末梢血液循环障碍为由于某些原因例如闭塞性动脉硬化症(以下称为ASO)、伯格氏病、雷诺氏病或雷诺氏综合征等，由于动脉硬化、炎症而血管狭窄或闭塞，或由于血管强烈收缩而通向末梢皮肤、肌肉的血流减少所产生的障碍。ASO为动脉由于动脉硬化而引起狭窄或闭塞，呈现出阻血症状的疾病，伴随有间歇性跛行、步行痛、关节痛、肌肉疲劳、眼睛疲劳、麻木、发冷和发绀等，有时发展为肌萎缩、缺血性溃疡和坏死。对于轻症例，通过血管扩张药、抗凝血剂药、抗血小板聚集药等进行治疗，而对于重症例，有必要进行分流术等血管再造术，进而在末端坏死、安静时疼痛强烈，得不到治疗效果时，进行患肢切除术(参照非专利文献1)。

以往，代谢综合征之一的“高脂血症”，在2007年、动脉硬化性疾患预防指南（）(非专利文献2)中，改为“血脂异常症”，此外，作为其诊断基准，删除了总胆固醇(以下称为Cho)，取而代之以高低密度脂蛋白(以下称为LDL)Cho血症、低高密度脂蛋白(以下称为HDL)Cho血症、高中性脂肪(甘油三酯以下称为TG)血症的3种作为准则。在该指南中，作为血脂异常症治疗药，报告了主要降低Cho的HMG-CoA还原酶抑制剂(以下称为他汀)、吸附胆汁酸的阴离子交换树脂(树脂)、进行LDL的分解代谢过度的丙丁酚、抑制激素敏感性脂肪酶活性的烟酸衍生物、主要降低TG的贝特类药和二十碳五烯酸(以下称为EPA)、抑制Cho吸收的依泽替米贝(ezetimibe)等。

有报告指出上述烟酸衍生物，通过抑制激素敏感性脂肪酶的活化，抑制末梢脂肪组织中的脂肪分解，减少游离脂肪酸流入到肝脏，从而抑制肝脏中的脂蛋白的合成，抑制脱辅基蛋白AI的异化，由此表现出HDLCho升高作用。另一方面已知作为主要副作用，存在搔痒感和由于末梢血管扩张所导致的面部红潮，此外有可能使胰岛素抵抗性恶化，对于糖尿病患者，有必要加以注意来给药(参照非专利文献2)。

已知生育酚烟酸酯为烟酸与生育酚(维生素E)键合而成的烟酸衍生物，表现出两者各自的生理作用的同时，与分别并用时相比更稳定地具有持续性的脂质代谢改善、微循环系统活化、血管强化、抑制血小板聚集、血氧分压升高等药理作用(参照非专利文献3)。生育酚烟酸酯作为高血压症伴随的副症状、高脂血症和ASO伴随的末梢血液循环障碍的治疗药在日本销售(ユベラN(注册商标)、エーザイ)。

EPA的乙酯(以下称为EPA-E)作为与ASO伴随的溃疡、疼痛和发冷的改善以及高脂血症的治疗药在日本销售(商品名エパデール、持田制药)。有报告指出EPA-E具有降低TG的作用、升高HDLCho的作用等，对于血脂异常症是有效的。此外，EPA-E通过进入到血小板膜磷脂，提高膜构成成分的EPA含量，竞争性地抑制血小板膜的花生四烯酸代谢，抑制血栓素A2产生，表现出血小板聚集抑制作用。进一步地，本药也进入到血管壁，通过动脉的弹力性保持作用等，抑制动脉硬化病变的发展。已知通过这些血小板聚集抑制作用、动脉的弹力性保持作用等，本药进入到动脉硬化斑并影响巨噬细胞的数目或机能而使斑稳定的作用等，表现出血流改善作用(参照非专利文献4)。

利用单独的血脂异常治疗药，各脂质水平未达到管理目标值时，考虑到单药的增量或并用疗法。特别是在二次预防中，存在不能利用单药来实现LDLCho值小于100mg/dL的症例，此时有必要考虑各种药的有效的并用疗法。并用疗法中，选择灵活利用各药具有的各自的特征，且安全性得到确认的方法。

在日本作为对于血清脂质的有效性得到公布的并用疗法，存在(1)他汀与树脂、(2)他汀与贝特、(3)他汀与丙丁酚、(4)他汀与烟酸衍生物、(5)丙丁酚与烟酸衍生物、(6)他汀、丙丁酚和树脂等。他汀与烟酸衍生物的并用(4)除了降低Cho之外，还发现升高HDLCho值的效果。在并用疗法中最应该注意的是，他汀与贝特的并用(2)中很少发现导致横纹肌溶解症等副作用(参照非专利文献2)。

作为药并用体系，报告了在对并发ASO和高TG血症的患者给予盐酸沙格雷酯时，同时给予含有EPA-E和生育酚烟酸酯的多种药，但是对于EPA-E和生育酚烟酸酯的作用未有记载(参照非专利文献5)。