[发明专利]抗PirB抗体

说明书

发明领域

一般而言，本发明涉及神经发育和神经学病症。具体而言，本发明特别涉及髓磷脂相关抑制系统的新调控剂的鉴定及如此鉴定的调控剂的各种用途。

发明背景

髓磷脂和髓磷脂相关蛋白

已知成年哺乳动物CNS神经元的轴突在损伤后再生的能力非常有限，而周围神经系统(PNS)中的轴突再生迅速。已知CNS神经元的有限再生能力部分地由于CNS轴突的内在特性，但也是由于不允许的环境。虽然CNS髓磷脂不是神经突向外长出的抑制信号的唯一来源，但是它含有众多积极阻断轴突生长的抑制分子，因此构成再生的一个重大障碍。已经鉴定了三种这样的髓磷脂相关蛋白(MAP)：Nogo(也称为NogoA)是具有两个跨膜结构域的Reticulon蛋白质家族成员；髓磷脂相关糖蛋白(MAG)是Ig超家族的跨膜蛋白；和OMgp是具有糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚的富含亮氨酸的重复(LRR)蛋白。Chen等，Nature 403：434-39(2000)；GrandPre等，Nature 417：439-444(2000)；Prinjha等，Nature 403：383-384(2000)；McKerracher等，Neuron 13：805-11(1994)；Wang等，Nature 417：941-4(20020：Kottis等，J.Neurochem 82：1566-9(2002)。Nogo66是NogoA的一部分，被描述为一种66个氨基酸的胞外多肽，其见于Nogo的所有三种同等型中。

尽管结构差异，但是所有三种抑制性蛋白质(包括Nogo66)已经显示出结合相同的GPI锚定受体，称为Nogo受体(NgR；也称为Nogo受体-1或NgR1)，而且已提出NgR可能是介导Nogo、MAG和OMgp的抑制作用所需的。Fournier等，Nature 409：341-346(2001)。还鉴定了两种NgR1同系物(NgR2和NgR3)。US 2005/0048520 A1(Strittmatter等)，公布于2005年3月3日。考虑到NgR是一种GPI锚定的细胞表面蛋白，它不太可能是直接的信号转导物(Zheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：1205-1210(2005))。另有人提出神经营养因子受体p75^NTR是NgR的一种共同受体，并且在受体复合物中提供信号转导模块(Wang等，Nature 420：74-78(2002)；Wong等，Nat.Neurosci.5：1302-1308(2002))。

PirB及人直向同系物

I类主要组织相容性复合物(MHC)最初鉴定为一个编码对免疫系统有重要作用的分子家族的区域。新近的证据指出了I类MHC分子在发育和成年CNS中具有别的功能。Boulanger和Shatz，Nature Rev Neurosci.5：521-531(2004)；US 2003/0170690(Shatz和Syken)，公布于2003年9月11日。发现许多I类MHC成员及其结合配偶在CNS神经元中表达。新近的遗传和分子研究集中在CNS I类MHC的生理学功能，而且初始结果提示I类MHC分子可能涉及活性依赖性突触可塑性，即现有突触连接的强度应答因神经元活性而增强或减弱，接着是对回路的长期结构改变的过程。此外，也已在遗传上将I类MHC编码区与极其多种具有神经学症状的病症关联，而且认为I类MHC分子的异常功能引起正常脑发育和可塑性的破坏。