[发明专利]用于诊断表达HER2受体或其截短形式的癌症的方法

说明书

本发明涉及从分离的样本中诊断表达HER2受体癌症的方法。本发明还提供用于癌症的早期诊断和鉴定以及治疗的化合物。

背景技术

HER2(又称c-erbB2、ErbB2或Neu)为I型跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体或EGFR家族，也称为HER1或ErbB1。该家族还包括其它两个成员HER3和HER4。当HER1、HER3或HER4与EGF-型配体结合时，其胞外功能域(domain)呈现“开放式”的构型，形成同源二聚体和异源二聚体。由于它的胞外功能域为“开放式”构型，即使它不与任何配体结合，HER2也会与其它与配体相连的HER受体发生相互作用。

由胞外功能域引起的二聚体的形成导致了胞内HER受体激酶发生相互作用，随后一些酪氨酸残基发生转磷酸作用。这些磷酸酪氨酸，作为一组胞内磷酸酪氨酸-结合蛋白耦合器(couplers)。细胞质膜中发生的相互作用通过不同的信号转导途径传至细胞核中，例如由分裂素活化蛋白激酶(MAPK)激活的蛋白激酶途径，由应力、磷脂酶C-γ激活的蛋白激酶途径(JNK)等。所有这些信号回路控制着基因表达，以协调的方式进行修饰，发挥作用以决定细胞的状态，例如细胞增殖、迁移、存活和粘附。因此，根据细胞背景，HER受体的激活导致明显的细胞应答，使细胞转化为介于癌细胞至早衰细胞之间的细胞。

除了经典的信号转导模式，HER受体或其片段可以形成细胞内含物并被转运至细胞核，在细胞核中它们可直接调控特定基因的表达。已观测到HER2的这一特殊情形(Wang等.，“Binding at and transactivation of the COX-2promoter by nuclear tyrosine kinase receptor ErbB-2”，Cancer Cell-2004，Vol.6，pp.251-26)，以及C端片段(CTF)的该情形，其由HER4受体截短形式组成，包括整个细胞质部分(Linggi等.，“ErbB-4 s80 intracellular domain abrogates ETO2-dependent transcriptional repression”，J.Biological Chemistry-2006，Vol.281，pp.25373-25380)。

在人乳腺癌中，已发现了一系列C端片段或CTFs，推测其含有HER2的跨膜域和细胞质域。(Molina等，“NH(2)-terminal truncatedHER2 protein but not full-length receptor is associated with nodal metastasis in human breast cancer”，Clinical Cancer Research-2002，Vol.8，pp.347-353)。还已知患有表达HER2CTFs乳腺癌的病人或患有表达相同截短形式(其不含HER2(HER2CTFs)的N-末端)乳腺癌的病人，比那些患有主要表达HER2完整形式的乳腺癌病人发展为癌症转移的可能性更大(Molina等2002-supra)且预后更差(Saez等，“p95HER2 predicts worse outcome in patients with HER2-positive breast cancer”，Clinical Cancer Research-2006，Vol.12，pp.424-431)。

因此，及时检测肿瘤中HER2的存在是十分重要的，更重要的是检测它为完整形式还是截短(CTF)形式。