[发明专利]用于治疗或预防病理性心脏重构和心力衰竭的方法及组合物

说明书

本申请要求提交于2008年5月5日的序列号为61/050,308的美国临时专利申请的权益，该申请的内容据此以引用的方式全文并入。

发明领域

本发明涉及PDE1抑制剂治疗或预防病理性心肌重构和心力衰竭的用途，以及适用于实践这些治疗或预防性治疗的药物组合物。

发明背景

由个体心肌细胞尺寸的增大引起的肌细胞肥大是导致生理性和病理性心脏重构的关键。后天心脏发育过程中或运动训练过程中出现的肥大是生理性肥大，不会导致失代偿性心力衰竭。然而，因心血管疾病(如高血压和心肌梗死)所致的长期性机械和/或神经体液应力会引起过度和持续的肥大，这经常会转成与纤维化、肌细胞死亡、心室扩张和收缩机能紊乱相关的失代偿状态，从而导致心力衰竭。据信病原性心脏肥大是一种危险因素和心力衰竭及死亡率的最重要的预测指标。肌细胞肥大性生长源于多个信号通路的激活，导致基因转录的变化，刺激蛋白质的合成，并加强肌原纤维的装配(Sugden等，“Cellular Mechanisms of Cardiac Hypertrophy，”J Mol Med.76：725-46(1 998)；Molkentin等，“Cytoplasmic Signaling Pathways that Regulate Cardiac Hypertrophy，”Annu Rev Physiol.63：391-426(2001))。了解肥大信号通路的正负调节因子可以导致新的治疗策略，用以阻止病理性心脏肥大和心力衰竭。

据信长期的神经激素过度激活(如β-肾上腺素受体(β-AR)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)系统)对心脏肥大生长并向心力衰竭发展起到关键性的作用。因此，神经激素激活的阻断一直被视为是治疗和预防病理性心脏重构的重要治疗策略。例如，诸如比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔之类的β-AR拮抗剂已经显示出能显著地提高心力衰竭患者的存活率(Waagstein等，“Beneficial Effects of Metoprolol in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy.Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy(MDC)Trial Study Group，”Lancet 342：1441-6(1993)；Packer等，“Double-blind，Placebo-controlled Study of the Effects of Carvedilol in Patients with Moderate to Severe Heart Failure.The PRECISE Trial.Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise，”Circulation 94：2793-9(1996)；Gilbert等，“Comparative Hemodynamic，Left Ventricular Functional， and Antiadrenergic Effects of Chronic Treatment with Metoprolol Versus Carvedilol in the Failing Hea