[发明专利]在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物

权利要求书

1.一种具有胰高血糖素激动剂活性的胰高血糖素肽，其包含(i)SEQ ID NO：1的氨基酸序列，其中位置16、20、21和24中的1个、2个、3个或全部氨基酸被替换为α，α-双取代氨基酸。

2.权利要求1的胰高血糖素肽，其包含：

(a)在胰高血糖素肽的位置16上的氨基异丁酸(AIB)，

(b)在胰高血糖素肽的位置20上的AIB，

(c)在胰高血糖素肽的位置21上的AIB，

(d)在胰高血糖素肽的位置24上的AIB，

(e)在胰高血糖素肽的位置16和20上的AIB，

(f)在胰高血糖素肽的位置16和24上的AIB，

(g)在胰高血糖素肽的位置20和24上的AIB；或

(h)在胰高血糖素肽的位置16、20和24上的AIB。

3.权利要求2的胰高血糖素肽，其包含在胰高血糖素肽的位置16上的AIB。

4.权利要求1-3任一项的胰高血糖素肽的类似物，其包含另外的氨基酸修饰，其中所述胰高血糖素肽包含：(i)在胰高血糖素肽位置27的氨基酸的C-末端的至少一个带电的氨基酸；(ii)胰高血糖素肽的位置3的氨基酸替换为谷氨酰胺类似物；或(iii)(i)和(ii)二者。

5.权利要求4的胰高血糖素肽类似物，其包含选自下列的至少一个氨基酸修饰：

位置28的Asn替换为带电的氨基酸；

位置28的Asn替换为选自Lys、Arg、His、Asp、Glu、半胱氨酸和高半胱氨酸的带电的氨基酸；

位置28替换为Asn、Asp或Glu；

位置28替换为Asp；

位置28替换为Glu；

位置29的Thr替换为带电的氨基酸；

位置29的Thr替换为选自Lys、Arg、His、Asp、Glu、半胱氨酸和高半胱氨酸的带电的氨基酸；

位置29替换为Asp、Glu或Lys；

位置29替换为Glu；

在位置29之后插入1-3个带电的氨基酸；

在位置29之后插入Glu或Lys；

在位置29之后插入Gly-Lys或Lys-Lys；

位置3的Gln替换为包含结构I、II或III的侧链的氨基酸：

结构I

结构II

结构III

其中R¹是C_0-3烷基或C_0-3杂烷基；R²是NHR⁴或C_1-3烷基；R³是C_1-3烷基；R⁴是H或C_1-3烷基；X是NH、O或S；并且Y是NHR⁴、SR³或OR³；

及其组合。

6.权利要求4或5的类似物，还包含选自下列的至少一个氨基酸修饰：

位置20的Gln替换为Ala、Ser或Thr；

位置24的Gln替换为Ala、Ser或Thr；

向C-末端添加SEQ ID NO：20的氨基酸序列，其中位置29的氨基酸是Thr或Gly；

及其组合。

7.权利要求6的类似物，其包含SEQ ID NO：71-74任一项的氨基酸序列。

8.权利要求4-7任一项的类似物，还包含亲水性部分。

9.权利要求8的类似物，其中所述亲水性部分共价连接至类似物的氨基酸位置16、17、20、21、24或29中的任意位置或C-末端氨基酸。

10.权利要求8或9的类似物，其中所述亲水性部分共价连接至Lys、Cys、Orn、高半胱氨酸或乙酰基-苯丙氨酸。

11.权利要求8至10任一项的类似物，其中所述亲水性部分是聚乙二醇(PEG)。

12.权利要求11的类似物，其中所述PEG的分子量是大约1,000道尔顿至大约40,000道尔顿。

13.权利要求12的类似物，其中所述PEG的分子量是大约20,000道尔顿至大约40,000道尔顿。