[发明专利]利用选择的糖模拟化合物的血液癌症的治疗

说明书

背景

技术领域

本发明一般地涉及用于治疗血液癌症或与其相关的并发症的方法，以及用于减少与癌症类型无关的化学疗法的清髓性(myeloablative)骨髓毒性的方法，且更具体地涉及特定糖模拟物用于治疗的用途。

相关技术的描述

癌症群组的一种是血液癌症。此类癌症组包括血液学恶性肿瘤。急性骨髓性白血病是该血液癌症的一个实例。

急性骨髓性白血病(也被称为急性髓样白血病或AML)是一种白细胞癌症，尤其是骨髓系的癌症。看起来AML是由单一的祖细胞引起的，该单一的祖细胞已经历了到具有迅速增殖能力的异常细胞的遗传转化。这些异常的未成熟的骨髓细胞累积在骨髓中。这一在骨髓中的累积干扰了正常血细胞的产生，包括红细胞、血小板和中性粒细胞的减少。最终骨髓停止正常工作。

AML是成人中最常见的一种白血病类型，而且是最常见的影响成年人的急性白血病。仅在美国，每年就有约12,000新发病例。预期AML的发病率随着人群年龄的增长而增加。另外，在美国，约11％的儿童白血病病例是AML。通常化学疗法被用于治疗AML。目前的治疗只能治愈少数的患者。

化学疗法具有许多有害的副作用。其中一种副作用是清髓性(myeloablative)骨髓毒性。骨髓是填充在一些骨内部的组织。此类骨的实例有胸骨、髋骨、股骨和肱骨。骨髓包含发育成以下几种细胞类型的干细胞：红细球(红细胞)、白细球(白细胞)和凝血细胞(血小板)。由于它们的迅速分裂率，骨髓中的细胞易于受到化学疗法的影响。通过化学治疗剂阻止骨髓形成新的血细胞。随着暴露于化学治疗剂后时间的推移，血细胞的计数将以不同速率下降，这取决于细胞的特定类型，因为它们的平均寿命不同。例如低的白细胞计数使得个体更易于感染。例如低的红细胞计数引起个体感到疲乏。例如低的血小板计数损害个体产生血凝块的能力。

因此，本领域中需要治疗包括急性骨髓性白血病的血液癌症或与其相关的并发症，以及需要减少化学疗法的清髓性骨髓毒性。本发明满足了这些需求而且还提供了其他的相关优势。

发明概述

简而言之，本发明提供了用于治疗血液癌症或与其相关的并发症的方法以及用于减少化学疗法的清髓性骨髓毒性的与癌症类型无关的方法。在本发明中，用于治疗或减少的化合物包含或由特定的糖模拟物组成。此类化合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂组合以形成药物组合物。

在一实施方案中，本发明提供了用于治疗个体中血液癌症或与其相关的并发症的方法，所述个体需要治疗血液癌症或与其相关的并发症，所述方法包括将治疗有效量的化合物给予所述个体，该化合物具有下式：

其中，L＝连接子基团；和n＝0-1

在一实施方案中，本发明提供了用于减少个体中化学疗法的清髓性骨髓毒性的方法，所述个体需要减少化学疗法的清髓性骨髓毒性，所述方法包括将对于所述减少有效的量的化合物给予所述个体，该化合物具有下式：

其中，L＝连接子基团；和n＝0-1

在一实施方案中，上述的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

在一实施方案中，血液癌症是急性骨髓性白血病(AML)。

在其他实施方案中，上述的化合物或其组合物可以用于制备药物，用于本文所述的任一用途。

参考下文详细的描述和附图，本发明的这些及其他的方面将会变得明晰。本文所公开的所有参考文献通过引用全文并入，如同将每一篇单独并入一样。

附图说明

图1是说明化合物#1(Compound #1)的组分合成的图。

图2A-2C是说明化合物#1的组分合成的图。

图3是说明图1的组分进行修饰的图。

图4是说明图2和3的组分反应以形成化合物#1的图。图2的化合物XIX与乙二胺(EDA)反应以形成EDA-XIX。

图5是说明化合物#2(Compound #2)合成的图。图2的化合物XIX与乙二胺反应以形成EDA-XIX。

图6显示化合物#2抑制人内皮细胞上E-选择素和P-选择素AML滚动。

图7显示流动状态下化合物#2(1.5mM)对U266骨髓瘤细胞粘附于表达P选择素的内皮细胞的影响。

图8显示化合物#2(不同浓度下)对SDF-1诱导的多发性骨髓瘤(MM)细胞的跨内皮迁移的影响。

图9显示化合物#2(25mg/kg或100mg/kg)对多发性骨髓瘤细胞自体内血流溢出的影响。