[发明专利]癫痫的治疗

说明书

本申请要求2008年5月16日提交的美国临时申请号61/054,109的权益，该美国临时申请在此为了所有目的以其整体引入作为参考。

背景技术

癫痫是表征为反复无缘无故发作的神经病症(Blume等，Epilepsia.2001；42：1212-1218)。这些发作是由脑中异常的、过度的或同步的神经元活动引起的瞬时病征和/或症状(Fisher等，Epilepsia 46(4)：470-2)。不应将癫痫理解为单一障碍，而应理解为具有差异极大的症状，但均涉及脑中发作性异常电活动的一组综合症。在美国，它是最常见的严重神经障碍之一，通常需要长期治疗。在美国，每年有150000人被新诊断为患有癫痫，累积终生发病率接近3％(Hauser等，Epilepsia.1991；32：429-445；Begley等，Epilepsia.1994；35：1230-1243)。发病率在出生第一年和在老年人中最高。尽管单独或组合使用了现有的抗癫痫药物，但30％至40％的患者继续具有发作(Kwan等，N Engl J Med.2000；342：314-319)。具有不受控制的发作的患者经历显著的发病率和死亡率，还面对社会性耻辱和歧视。

已知的抗癫痫药物包含诸如苯巴比妥、扑米酮、苯妥英、卡马西平和丙戊酸盐的“传统”药物；以及较新的诱导电压依赖性离子通道封闭、抑制性神经传递增强和/或兴奋性神经传递减弱的抗癫痫药物。实例包含N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(例如非尔氨酯)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体(例如非尔氨酯、托吡酯)处的谷氨酸拮抗作用，以及神经元和星形胶质细胞中γ-氨基丁酸(GABA)重摄取的抑制(例如噻加宾(tiagabine))。

突触后密集区蛋白质95(PSD-95)将NMDAR与介导兴奋性神经毒性和缺血性脑损伤的途径偶联(Aarts等，Science 298，846-850(2002))。通过用在PSD-95/NMDAR相互作用复合物的任一侧与模块结构域(modular domain)结合的肽转导神经元破坏此偶联。此处理减弱了下游NMDAR信号发放而不阻断NMDAR活性、保护培养的皮层神经元免受兴奋性神经毒性损伤和减小遭受瞬时病灶性大脑缺血的大鼠中的脑梗塞体积。此结果已导致将PSD-95/NMDAR的肽拮抗剂用于治疗中风和其他由兴奋性神经毒性介导的疾病的提议。在一个这种拮抗剂的I期试验中尚未观察到明显的副作用。

发明概述

本发明提供治疗或有效预防具有癫痫症状或处于发展癫痫症状的风险的患者的方法，其包括对患者施用药剂(agent)的有效方案，该药剂抑制PSD-95PDZ结构域与PDZ结合配体(也称为“PL”)，例如NMDA受体的特异性结合。可选地，药剂是包含活性肽的嵌合肽，该活性肽具有与内化肽连接的由来自NMDA受体C端的3-25个氨基酸组成的氨基酸序列或来自PSD-95受体的PDZ结构域1和/或2。可选地，活性肽具有包含[E/D/N/Q]-[S/T]-[D/E/Q/N]-[V/L]的氨基酸序列。可选地，活性肽包含选自ESDV(SEQ ID NO：1)、ESEV(SEQ ID NO：2)、ETDV(SEQ ID NO：3)、ETEV(SEQ ID NO：4)、DTDV(SEQ ID NO：5)、DTEV(SEQ ID NO：6)的羧基端氨基酸序列。可选地，活性肽具有包含KLSSIETDV(SEQ ID NO：7)的氨基酸序列。可选地，嵌合肽具有包含YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(SEQ ID NO：8)的氨基酸。可选地，嵌合肽具有由YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(SEQ ID NO：8)组成的氨基酸序列。可选地，活性肽具有包含KLSSIESDV(SEQ ID NO：9)的氨基酸序列。可选地，嵌合肽具有包含YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO：10)的氨基酸序列。可选地，氨基酸序列由YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ IDNO：10)组成。