[发明专利]药物发现方法和平台

说明书

背景技术

制药工业已经消耗了巨大的技术和财政资源来研发新型治疗剂。然而，先导化合物的失败率(大于90％)仍然持续地保持在高水平。通常在临床前模型(例如近交动物模型或少量细胞系)中满足预期的先导药物化合物在向人类临床试验患者群施用时为毒性的或无效的。在大多数目前的药物研发尝试中的主要不足是：它们没有在人类患者群的极度遗传多样性环境中评估候选药物的有效性和毒性。换而言之，在目前的药物研发范例中，药物的有效性和毒性未在人群中存在的许多(如果不是大多数)相关基因型/表型组合中进行测试。事实上，即使在相对小的人类临床试验群体中获得了试验的成功，但一旦将这些药物施用给更广的人类患者群后也可能产生预料不到的副作用。

发明内容

本发明涉及用于识别纠正与健康状况或健康状况的倾向相关的表型的试剂的方法，包括：将来自诱导的人多能干细胞系的细胞或从诱导的人多能干细胞系分化的细胞的第一群与候选试剂相接触；将来自诱导的人多能干细胞系的细胞或从诱导的人多能干细胞系分化的细胞的第二群与对照试剂相接触；其中在两个群中的细胞包含至少一个与健康状况或健康状况的倾向相关的内源等位基因；分析两个群，且如果在处理后第一群比第二群更接近于正常表型，则确认候选试剂为纠正该表型。该状况可选自健康状况，例如神经变性疾病、神经障碍、情结障碍、心血管疾病、代谢障碍、呼吸道疾病、药物敏感性状况、眼疾病、免疫疾病或血液疾病。所述细胞可从诱导的干细胞分化为神经干细胞、神经元、心肌细胞、肝干细胞或肝细胞。所描述的表型可为细胞凋亡、细胞内钙水平、钙流、蛋白激酶活性、酶活性、细胞形态、受体活化、蛋白质运输、细胞内蛋白质聚集、细胞器组成、运动性、细胞间通讯、蛋白表达或基因表达。

本发明还涉及用于识别诊断性细胞表型的方法，包括：将来自受试者的一组细胞与来自不具有健康状况的受试者的一组细胞相对比，其中两组细胞均为诱导的多能干细胞或为从诱导的多能干细胞分化的细胞，且其中在计算机上进行该对比。所述细胞可从诱导的干细胞分化为神经干细胞、神经元、心肌细胞、肝干细胞或肝细胞。

本发明还涉及用于在受试者中确定健康状况的风险的方法，包括：将在来自受试者的第一组细胞中确定的至少一种表型与在来自不具有健康状况的受试者的第二组细胞中确定的该至少一种表型和在来自具有健康状况的受试者的第三组细胞中确定的该至少一种表型相对比；如果在第一组细胞中确定的该至少一种表型与在第二组细胞中确定的该至少一种表型相比更类似于在第三组细胞中确定的该至少一种表型，则表明所述受试者处于该健康状况的高风险中，其中所述第一、第二和第三组细胞为诱导的多能干细胞或为从诱导的多能干细胞分化的细胞，和其中在计算机上进行该对比。

本发明还涉及用于在人类受试者中降低药物毒性的风险的方法，包括：将从受试者产生的诱导的多能干细胞系分化的一种或多种细胞与一剂药理学试剂相接触，对接触的一种或多种分化的细胞进行毒性分析，且如果和仅当在接触的细胞中毒性分析为阴性，向该受试者指定或施用该药理学试剂。从诱导的多能干细胞系分化的细胞可为肝细胞、心肌细胞或神经元。

本发明还涉及用于识别导致人类疾病的候选基因的方法，包括将来自多个健康个体的分化的细胞类型的培养人类细胞的全基因表达谱与来自患有所述人类疾病的多个个体的分化的细胞类型的培养人类细胞的全基因表达谱相对比，识别具有不同表达水平的一个或多个基因为导致所述人类疾病的候选基因，其中在计算机上进行该对比。

本发明还公开了从被诊断具有健康状况的受试者产生的或包含至少一个与健康状况或健康状况的倾向相关的内源等位基因的诱导的人多能干细胞系。本发明还公开了包含来自具有至少一个与神经变性疾病、神经障碍或情结障碍相关的内源等位基因的受试者或来自被诊断患有神经变性疾病、神经障碍或情结障碍的受试者的神经干细胞或神经元的分离的人类细胞群。本发明还公开了包含来自具有至少一个与心血管疾病相关的内源等位基因的受试者或来自被诊断患有心血管疾病的受试者的人心脏祖细胞或心肌细胞的分离的人类细胞群。本发明还公开了包含来自具有至少一个与药物敏感性状况相关的内源等位基因的受试者或来自被诊断具有药物敏感性状况的受试者的肝干细胞或肝细胞的分离的人类细胞群。

本发明还公开了一组遗传多样性的诱导的人多能干细胞系，包括从多个个体产生的诱导的人多能干细胞系，所述多个个体各携带在该多个个体中独特的至少一个多态性等位基因。

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