[发明专利]唑类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药组合物、特别是神经性疼痛治疗用医药组合物的有效成分有用的唑类化合物。

背景技术

已知脂肪酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase；FAAH)通过将内源性大麻素水解而使其活性消失(非专利文献1)。内源性大麻素(endocannabinoid)是通过作用于大麻素受体而发挥生理作用的生物体内物质的总称。作为代表性的内源性大麻素，已知N-花生四烯酰乙醇胺、棕榈酰乙醇胺、油酰胺、2-花生四烯酸甘油酯。另外，已知作为大麻的活性成分的Δ9-四氢大麻酚会使大麻素受体活化(非专利文献2)。

在哺乳动物中，迄今已知两种大麻素受体CB1、CB2。CB1在中枢及末梢神经系统中表达，通过其活化引起精神作用和镇痛作用等。CB2在免疫系统组织中表示，通过其活化引起抗炎作用和镇痛(炎性)作用等。

已知作为普通镇痛剂的非甾体类抗炎药和吗啡等麻醉性镇痛药对神经性疼痛的效果较弱。在医疗实践中，普瑞巴林等抗癫痫药和度洛西汀等抗抑郁药被用于缓解疼痛，但是其镇痛效果不充分，并且还存在嗜睡、眩晕等中枢性副作用的问题。

大麻素受体激动剂对神经性疼痛患者显示有效性，但是，由于其精神作用，使用受到很大的限制(非专利文献3)。

另一方面，对动物给用FAAH抑制剂时，对神经性疼痛和炎性疼痛显示镇痛作用，但是，未观察到对动物给用大麻素受体激动剂时观察到的镇静、体温下降、强直性昏厥等副作用(非专利文献4、5)，因此，FAAH抑制剂可望成为优良的疼痛治疗药、特别是神经性疼痛的治疗药。

作为具有FAAH抑制活性的化合物，已知能够用作镇痛剂、抗焦虑药、抗癫痫药、抗抑郁剂、止吐剂、循环器官疾病治疗剂或青光眼治疗剂的化合物。

例如，在专利文献1中，作为具有FAAH抑制活性的化合物，公开了下式(A)表示的化合物。

(式中，B表示可以取代的各种环基等，A表示可以取代的苯基、可以取代的苯基烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、萘基、吲哚基、芴基、咔唑基。详细内容参考该公报)

另外，在专利文献2中，作为具有FAAH抑制活性的化合物，公开了下式(B)表示的化合物。

(式中，R表示可以取代的各种环基等，X和Q各自相同或相互不同，表示O或S。另外，R₁和R₂可以任选与它们所键合的N原子一起形成取代或未取代的环。详细内容参考该公报)

另外，在专利文献3中，作为具有FAAH抑制活性的化合物，公开了下式(C)表示的化合物。

(详细内容参考该公报)

该文献中公开的化合物均与本发明的式(I)的化合物具有不同的结构。

另外，在专利文献4和5中，作为FAAH抑制剂，公开了下式(D)所示的脲化合物。

(式中，Z表示O或S，R²表示各自可以取代的哌啶-1，4-二基或者哌嗪-1，4-二基。详细内容参考该公报)

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开小册子WO2003/065989号

专利文献2：国际公开小册子WO2004/033422号

专利文献3：国际公开小册子WO2006/088075号

专利文献4：国际公开小册子WO2006/054652号

专利文献5：国际公开小册子WO2007/020888号

非专利文献：

非专利文献1：Annual review of biochemistry，美国，2005年，第74卷，411-432页

非专利文献2：Current Medicinal Chemistry，美国，1999年，第6卷，635-664页

非专利文献3：Expert opinion on pharmacotherapy，英国，2006年，第7卷，607-615页

非专利文献4：British Journal of Pharmacology，英国，2007年，第152卷，624-32页

非专利文献5：Nature Medicine，英国，2003年，第9卷，76-81页

发明内容

本发明提供作为医药组合物、特别是消除或者减轻了对大麻样副作用或经常服用性的担心的疼痛治疗用医药组合物的有效成分有用的化合物。

本发明人对具有FAAH抑制活性的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，式(I)的化合物显示优良的FAAH抑制活性，从而完成了本发明。