[发明专利]用于共点成像的TOF质谱仪及其相关方法

说明书

本发明涉及TOF(飞行时间)质谱仪及其相关方法。特别地，本发明涉及用于执行样本的成像的TOF质谱仪及其相关方法。

TOF质谱分析方法是一种通过使离子加速并测量其到检测器的飞行时间来测量离子的质荷比的分析技术。

两种已知的TOF质谱分析的方法为：矩阵辅助激光解吸/电离TOF质谱分析(“MALDI TOF”质谱分析)和串联TOF质谱分析(“TOF-MS/MS”质谱分析)。例如，这两种方法用来鉴别生物系统中的大分子化合物。

在MALDI TOF质谱分析中，使激光脉冲聚焦到样本(如生物材料)和光吸收矩阵的混合物上的一个小的“激光光斑”，从而由样本产生离子脉冲。通过脉冲提取系统远离样本加速离子脉冲，由此将脉冲电场施加到离子源中的样本。通过一个飞行时间质谱分析仪来检测并分析离子脉冲，从而能确定来自样本的离子的质荷比。激光、脉冲提取以及样本和光吸收矩阵的混合物可被称为MALDI离子源。

在TOF-MS/MS质谱分析中，在检测并分析离子之前，使离子碎裂。例如，可通过亚稳衰变或通过碰撞引发的离解来使离子碎裂。TOF-MS/MS质谱分析是有用的，因为其允许对先驱离子(未碎裂的离子)和产物离子(碎裂的离子)两者的分析。TOF-MS/MS质谱分析可与MALDI TOF质谱分析结合使用。换言之，MALDI离子源可用于在检测离子之前使离子碎裂的质谱仪中。

众所周知，使用具有单个检测器的MALDI TOF质谱仪来形成这样的图像，即，该图像示出了一个样本中具有不同质荷比的化合物的空间分布。这通过在激光光斑下移动样本来实现，从而使检测器收集多重光谱，每个光谱均由位于样本上的不同位置处的激光光斑聚集而成。这样，样本的图像由对应于样本上不同位置的图像的各个像素形成。

本发明人已注意到，通过移动样本使用MALDI TOF质谱仪形成图像有两个缺点。第一，图像的空间分辨率受激光光斑的尺寸限制，因为MALDI TOF质谱仪的单个检测器不能检测到关于激光光斑内的化合物的空间分布的信息。第二，使样本能成像的速度取决于检测器在每个样本位置处收集光谱所花费的时间或图像的每个像素的时间。

能用于形成样本的图像的另一个方法是使用MALDI TOF质谱仪来使样本共点地成像(stigmatically image)。该方法包括：使用脉冲激光由样本上的激光光斑提取离子，并使离子共点地聚焦到空间检测器上，从而使得入射到检测器上的离子的位置与样本上(激光光斑内)的离子的位置相对应。空间检测器(也被称为成像检测器)能够测量离子入射到其上的时间和位置，从而能由共点地聚焦的离子形成图像。

本发明人已发现，很难甚至不可能取得清晰或准确的图像，因为TOF质谱仪中的离子光学器件并未使离子脉冲中的所有离子空间地聚焦。特别地，本发明人已发现，在离子脉冲中入射到检测器上的多个离子的位置并非与由其产生离子的样本上的位置相对应。换言之，本发明人注意到，共点成像系统中的离子的空间聚焦很差，因此，例如，所得到的图像并未准确地传达与样本成分相关的空间信息。

特别地，本发明人已注意到，用在离子源中以通过提供离子的时间聚焦来改善特定质量(优化质量)的质量分辨率的脉冲提取导致除优化质量以外的其他质量的图像的象散。事实上，本发明人已观察到，象散的程度随着质量进一步远离优化质量而增大。

本发明旨在提供一种解决和/或改善一些或所有上述问题的TOF质谱仪及其相关方法。特别地，本发明涉及改善离子脉冲在用于样本成像的TOF质谱仪中的空间聚焦。

关于这一点，区分时间上的使离子聚焦(其影响峰宽和质量分辨率并且旨在离子源中的脉冲提取)和空间上的使离子聚焦(空间聚焦，其影响图像的清晰度并且是本发明的主题)是十分重要的。除非另作说明，本文中所提及的“聚焦(focus)”或“使...聚焦(focussing)”均是指空间聚焦。

最一般地，本发明提出，能在脉冲提取离子源之后用电场来使离子脉冲聚焦，其中，随着离子脉冲穿过电场而调整(即改变)电场。本发明提出，当离子脉冲穿过电场时，对电场的调整能使不同质量(严格地说，是不同质荷比)的离子聚焦，从而降低象散。

虽然术语“离子脉冲”为本领域的技术读者所熟悉，但其完整意思是经过一段特定时间，由样本生成(提取)一组离子。典型地，这与来自样本的离子的脉冲提取中的单个脉冲的持续时间相对应。例如，可在一微秒的时间内由样本生成这些离子。一种特别优选的由样本生成离子脉冲的方法为脉冲激光解吸(如MALDI)。

根据本发明的第一方面，提供了一种根据权利要求1所述的TOF质谱仪。