[发明专利]用于RHO激酶抑制和改善学习与记忆的化合物

说明书

相关申请的信息

本申请要求2008年5月12日递交的美国临时申请号61/052600的优先权益，其在此通过参照结合到本文中。

背景

人的记忆为多基因的认知特质。约50％的遗传力估算提示天然存在的遗传变异性对该基本脑功能具有重要影响。最新的候选基因相关研究已经鉴定了一些对人记忆容量具有显著影响的遗传变异。然而，这些研究的成功取决于先存的信息，其限制它们鉴定未识别的基因和分子途径的潜能。

高密度基因分型(genotyping)平台发展中的最新进展已经能够鉴定某些基因，特别是担负事件记忆和长时记忆表现的KIBRA基因(Papassotiropoulos等，Science 2006，314，475；WO 2007/120955)。然而，仍然没有可用于患有恶化的事件记忆或长时记忆的患者的治疗方法。基于KIBRA被鉴定为信号传导通路中刺激记忆的中枢蛋白，人们发现给予rho激酶2(ROCK)抑制剂，具体地说为法舒地尔，可增强学习和记忆能力(Huentelman等.Behavioral Neuroscience 2009，123，218；WO 2008/019395)。为了实现适用于患有恶化的事件记忆或长时记忆的患者的治疗，需要优选地具有改善的和/或对ROCK更具选择性抑制作用的新化合物。这样的化合物适用于增强学习和记忆力。

概述

一方面，提供下式I的化合物及其盐、水合物和溶剂合物：

其中R¹为选自氢、C_1-6烷基、羟基和卤素，优选地选自氢和C_1-6烷基的成员；R²为选自C_1-6烷基、卤素、-C(O)-R⁴、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、-C(O)N(R⁴)R⁴、-N(R⁴)-C(O)-R⁴、-N(R⁴)R⁴和-C(O)OR⁴的成员，同时R²位于异喹啉部分的6、7或8位，优选地在8位；R³为选自氢和C_1-6烷基的成员；每一个R⁴独立地为选自氢、C_1-6烷基和C_3-8环烷基的成员；并且n为0、1或2，优选地为1或2。

另外，提供采用式I化合物抑制ROCK的方法。因此，式I化合物可用于治疗患有ROCK相关病症和疾病的患者，所述疾病为例如蛛网膜下腔出血后的血管痉挛、心绞痛(例如变异性心绞痛或血管痉挛性心绞痛)、脊髓损伤或脑损伤后的病症(例如中风、创伤性脑损伤)、心力衰竭相关疾病(例如由于血管阻力和收缩所致)、心肌梗塞、肺动脉高压原发性高血压、动脉粥样硬化和主动脉僵硬及周围血管疾病如雷诺氏现象以及需要ROCK抑制作用的勃起功能障碍。

另外，提供用于改善患者的学习和记忆(包括改善精神疾病例如精神分裂症的认知缺陷、治疗痴呆例如阿尔茨海默氏病、皮克病、额颞叶痴呆(Fronto temporal dementia)、血管性痴呆、苦鲁病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeld-Jakob disease)和由AIDS/HIV感染引起的痴呆)、改善神经可塑性、遗忘亚型轻度认知损伤、年龄相关的记忆损害和/或治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物。

在其它方面，提供通过给予有需要的患者治疗有效量的式1化合物改善记忆或治疗rho激酶1和/或2相关病症的方法。

在另一方面，提供用于在患者中治疗PIM激酶相关病症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式1化合物。在一些实施方案中，所述病症选自ALL、CLL、AML或CML，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

在另一方面，提供用于在患者中治疗IRAK1激酶相关病症的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式1化合物。在一些实施方案中，病症选自感染、动脉粥样硬化、脓毒病、自身免疫性疾病和癌症。