[发明专利]改善学习和记忆的化合物

说明书

相关申请的信息

本申请要求2008年5月12日提交的美国临时申请第61/052,600号的优先权，所述临时申请通过引用结合至本文。

技术背景

人的记忆具有多基因认知特性。约50％的遗传力估计表明自然发生的遗传变异性对于这种基本脑功能具有重要影响。最新的候选基因相关的研究已鉴定了一些对于人记忆能力具有显著影响的遗传变异。然而，这些研究的成功依赖于先前存在的信息，这限制了其鉴别未被认识的基因和分子通路的潜力。

在高密度基因型分型平台的发展方面的最新进展已使鉴定一些负责事件记忆和长期记忆行为的基因(特别是KIBRA基因)成为可能(Papassotiropoulos等，Science 2006，314，475；WO 2007/120955)。然而，对于患有恶化的事件记忆或长期记忆的患者仍然没有可用的治疗方法。基于KIBRA被鉴定为在刺激记忆的信号通路中的中枢蛋白，人们发现给予rho激酶2(ROCK)抑制剂(特别是法舒地尔)能增强学习和记忆能力(Huentelman等.Behavioral Neuroscience 2009，123，218；WO 2008/019395)。为了实现适合于患有恶化的事件记忆或长期记忆的患者的治疗，需要用于增强学习和记忆的新化合物。

发明概述

本发明一方面提供了下式I的化合物及其盐、水合物和溶剂合物：

其中R¹为选自氢、C_1-6烷基、羟基和卤素，优选选自氢和C_1-6烷基的成员；R²为C_3-8环烷基，同时R²位于异喹啉部分的6、7或8位，优选在8位；R³为选自氢和C_1-6烷基的成员；且n为0、1或2，优选1或2。

本发明另一方面提供了在被试者中改善学习和记忆(包括改善精神疾病例如精神分裂症的认知缺陷、治疗痴呆例如阿尔茨海默病、皮克病、额颞性痴呆(Fronto-temporal dementia)、血管性痴呆、库鲁症、克雅病(Creutzfeld-Jakob disease)和由艾滋病/HIV感染引起的痴呆)、改善神经可塑性和/或治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的式I化合物。

本发明另一方面提供了治疗患者的焦虑、抑郁、双相性精神障碍、单相性精神障碍或创伤后应激障碍的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗有效量的式I化合物。

其他目的、特征和益处将从以下详细描述中变得显而易见。给出的详细描述和具体实例仅用于说明，因为在本发明的精神和范围内多种变化和改进对于本领域技术人员根据此详细描述将变得显而易见。此外，这些实例证明了本发明的原理，不能被预期为具体地描述了将本发明应用于对于本领域技术人员而言本发明显然可用的所有实例。

附图简述

图1：合成1-(1-氯-8-环己基-5异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪的反应流程。

图2：合成1-(8-环己基-5异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪的反应流程。

图3：具有在1-(8-环己基-5异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪存在时用AMBIT KinomeScan测量的对激酶活性位点结合底物的残余结合亲和力的激酶列表。这些激酶按照它们与11-(8-环己基-5异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪的结合亲和力进行排列。

图4A：通过θ短阵快速脉冲刺激的LTP的诱导。绘出了斜率(最大fEPSP振幅的30至70％)相对于时间的曲线。在对照记录15min后(箭头)诱导LTP。数据点上方的短线指示SEM。

图4B：1μM 1-(8-环己基-5异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪对于LTP诱导的效果。绘出平均斜率(最大fEPSP振幅的30至70％)对于时间的曲线。LTP在对照记录30min后(箭头)诱导。黑线表示存在1-(8-环己基-5异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪，短线指示SEM，n＝5次重复。

图4C：10μM 1-(8-环己基-5异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪对于LTP诱导的效果。绘出平均斜率(最大fEPSP振幅的30至70％)对于时间的曲线。LTP在对照记录30min后(箭头)诱导。黑线表示存在1-(8-环己基-5异喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪，短线指示SEM，n＝5次重复。