[发明专利]4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉的富马酸盐

权利要求书

1.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐。

2.晶体4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐。

3.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型。

4.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2θ＝26.4°附近具有至少一个特定峰。

5.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2θ＝26.4°、14.9°或7.1°附近具有至少一个特定峰。

6.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2θ＝26.4°、24.0°、14.9°、12.4°或7.1°附近具有至少一个特定峰。

7.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2θ＝26.4°、14.9°和7.1°附近具有特定峰。

8.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2θ＝26.4°、24.0°、14.9°12.4°和7.1°附近具有特定峰。

9.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2θ＝26.4°、24.0°、23.0°、21.2°、17.3°、15.4°、14.9°、13.0°、12.4°和7.1°附近具有特定峰。

10.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型具有与图4所示的X射线粉末衍射图实质相同的X射线粉末衍射图。

11.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的熔点约为210℃。

12.一种用于制备4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型的方法，所述方法包括：

(i)使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉与足量的富马酸反应形成富马酸氢盐；

(ii)使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐结晶；和

(iii)分离4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型。

13.权利要求12的方法，其中所述方法的步骤(i)在包含甲醇和异丙醇的溶剂混合物中进行。

14.权利要求13的方法，其中异丙醇与甲醇的体积比为约3.4∶1至约1.0∶1。

15.权利要求12的方法，其中所述方法的步骤(i)在包含乙酸乙酯和异丙醇的溶剂混合物中进行。

16.权利要求15的方法，其中乙酸乙酯与异丙醇的体积比为约5.1∶1到约1.9∶1。

17.权利要求12的方法，其中所述方法的步骤(i)在水中进行。