[发明专利]用于治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌联合治疗

说明书

技术领域

本发明提供一种包含具有治疗活性的咪唑以及细菌细胞膜或细胞壁活性剂或其衍生物或其代谢产物的协同组合的产品，以作为用于治疗由革兰氏阳性菌引起或造成的感染的组合制剂。

背景技术

在人类和兽医学中，革兰氏阳性菌都是非常重要的致病菌，所述革兰氏阳性菌例如为葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)和梭状芽胞杆菌(Clostridia)。在美国，1995年至1998年间，60％的医源性血液感染都与革兰氏阳性菌有关。这个比例正持续增加。革兰氏阳性菌的抗生素耐受性的产生使得治疗变得复杂，并且可能导致发病率和死亡率的增加。

细菌的抗生素耐受性是由于在人类医学和畜牧业中大量使用这些药物、乱开处方、以及患者不遵守治疗方案而导致的。用于治疗这些耐药性微生物(特别是革兰氏阳性菌)的治疗方案越来越受限制。耐药性微生物的扩散和耐药性基因在细菌之间的传播加剧了抗生素耐受性的问题。耐抗生素性的产生和扩散对成功治疗细菌感染构成的威胁是在医疗保健和兽医学中最重要的问题之一。

葡萄球菌

葡萄球菌是造成严重的医疗相关性感染(HAI)的主要原因。尤其值得关注的是葡萄球菌属菌株对抗生素(如甲氧西林(甲氧苯青霉素))产生或获得了不同程度的耐受性。这些难以治疗的生物体通常已知的有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)。约80％的自器械相关性感染中分离得到的表皮葡萄球菌具有甲氧西林耐受性(MRSE)，以及多重耐药性。表皮葡萄球菌对多种抗生素的耐受性以及在惰性表面形成生物膜的能力使得治疗由这些生物体引起的感染变得更具挑战性。

在美国，超过50％的金黄色葡萄球菌临床分离物对β-内酰胺甲氧西林具有耐药性(NNIS，2004)。同样，近年来，关于动物中耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(MRSA)的报告也越来越多(O′Mahony等，2005)；已经从狗、猫、牛、羊、鸡、兔以及马中分离出MRSA(Devriese和Hommez，1975；Hartmann等，1997；Pak等，1999；Tomlin等，1999；Lee，2003；Goni等，2004和Weese 2004)。

在人类和兽类医学中，细菌生物膜(其是包被在自身产生的聚合物基质内并且附着于惰性或活性表面的细菌细胞的结构性群体(Costerton等，1999))是重要的问题。在畜牧业中，细菌生物膜能够在家禽加工设备中生长(Arnold&Silvers，2000)，并且可能导致对感染有金黄色葡萄球菌的奶牛的乳腺炎的治疗失败(Melchior等，2006)。在人类医疗保健中，已经证明，细菌生物膜在包括骨科植入物在内的多种医疗设施中克隆定殖(Bahna等，2007)。在英国，35％的髋关节假体感染由金黄色葡萄球菌所造成，从而导致脓毒性松动、骨折不愈合以及骨髓炎(Sanderson，1991)。MRSA与使用矫形设施的关联性是非常棘手的问题，这是因为除了该生物体能够逃避免疫系统(由生物膜生长期产生)之外，其耐药谱也增大，因此，往往导致需要除掉被污染的设施，给患者造成进一步的创伤并且增加医疗成本。通常，MRSA的定殖是产生MRSA感染的前提，因此，降低MRSA在人体内定殖或在诸如医疗设施等表面上的定殖的水平的措施可降低医疗设备内感染的扩散。

在葡萄球菌中产生的甲氧西林耐受性不仅让所有目前可用的β-内酰胺类抗生素无法使用，而且还通常与对多种类别的药物的耐受性有关。

药物靶位的改变使得葡萄球菌(staphylcocci)对甲氧西林产生耐药性。诸如甲氧西林等β-内酰胺类抗生素通过结合并且抑制被称为“青霉素结合蛋白”的蛋白而作用于敏感菌株。这些蛋白之中的一种(PBP2′)的改变，使得β-内酰胺类药物不易与之结合，则葡萄球菌对甲氧西林产生耐药性。这随后会导致细菌对目前可用的所有β-内酰胺类药物产生耐药性。MRSA和MRSE感染可以用诸如万古霉素等糖肽类药物进行治疗。MRSA和MRSE患病率的上升以及肠球菌对氨基糖苷和氨苄西林产生高的耐药水平，使得对万古霉素的依赖性增加。这会促使产生耐万古霉素的病原体。特别值得注意的是俗称为万古霉素中度敏感金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)的菌株，它们都是多重耐药性细菌并且难以治疗。VISA和VRSA的出现意味着目前的抗生素可能对诸如心内膜炎、菌血症和骨髓炎等人体感染的治疗是无效的。