[发明专利]用于预测对抗癌疗法的反应性的组合方法

权利要求书

1.一种用于在患有癌症的个体中预测对拓扑异构酶IIα抑制剂疗法的反应性的方法，所述方法包括以下步骤：

a.在从所述个体获得的样本中确定，在所述样本中包含的肿瘤细胞中不存在TIMP-1蛋白，或者在所述样本的肿瘤细胞中存在TIMP-1的DNA畸变，并且

b.确定在染色体17q21上的TOP2A/HER2扩增子中存在任何染色体DNA畸变，或者存在所述扩增子中包含的基因的异常蛋白表达

c.若染色体17q21上的TOP2A/HER2扩增子中存在染色体DNA畸变，以及/或者所述扩增子中包含的基因的蛋白表达在所述肿瘤细胞中是异常的，以及/或者所述肿瘤细胞不存在TIMP-1蛋白，以及/或者若所述肿瘤细胞在所述TIMP-1基因的两个等位基因之一或两个上包含所述TIMP-1 DNA畸变，则将所述个体归类为具有高的对拓扑异构酶IIα抑制剂疗法有反应的可能性，并且

d.若在所述TOP2A/HER2扩增子中不存在染色体DNA畸变，或者没有所述扩增子中包含的任何基因编码的蛋白在所述肿瘤细胞中异常地表达，以及若TIMP-1蛋白存在于所述肿瘤细胞中，以及/或者若所述TIMP-1的两个等位基因都不包含所述TIMP-1 DNA畸变，则将所述个体归类为具有低的对拓扑异构酶IIα抑制剂疗法有反应的可能性。

2.权利要求1的方法，其中所述染色体17q21上的TOP2A/HER2扩增子中的染色体DNA畸变是TOP2A DNA畸变，并且所述扩增子中包含的基因的蛋白表达是拓扑异构酶IIα表达。

3.权利要求1的方法，其中所述在染色体17q21上的TOP2A/HER2扩增子中的染色体DNA畸变是HER2 DNA畸变，并且所述扩增子中包含的基因的蛋白表达是ErbB2表达。

4.一种用于在患有癌症的个体中预测对拓扑异构酶IIα抑制剂疗法的反应性的方法，所述方法包括以下步骤：

a.在从所述个体获得的样本中确定，在所述样本中包含的肿瘤细胞中不存在TIMP-1蛋白，并且

b.确定在所述样本的肿瘤细胞中存在任何TOP2A DNA畸变

c.若TOP2A DNA畸变存在，以及/或者若所述肿瘤细胞不存在TIMP-1蛋白，则将所述个体归类为有具有高的对拓扑异构酶IIα抑制剂疗法有反应的可能性，并且

d.若没有TOP2A DNA畸变存在，以及若TIMP-1蛋白存在于所述肿瘤细胞中，则将所述个体归类为具有低的对拓扑异构酶IIα抑制剂疗法有反应的可能性。

5.权利要求1的方法，其中将从一个群体获取的参照用于确定DNA畸变或蛋白表达的水平。

6.权利要求5的方法，其中所述参照是存在于肿瘤组织基质细胞中的正常二倍体遗传背景。

7.权利要求2的方法，所述TOP2A基因畸变选自TOP2A DNA扩增、TOP2A DNA缺失、TOP2A基因点突变和TOP2A DNA易位、TOP2A DNA的表遗修饰例如DNA甲基化及其组合。

8.权利要求2的方法，其中与参照样本相比，拓扑异构酶IIα蛋白过表达了多于参照样本的2倍，例如多于3倍，例如多于4倍，例如多于5倍，例如多于6倍，例如多于7倍，例如多于8倍，例如多于9倍，例如多于10倍，例如多于15倍，例如多于20倍，例如多于30倍，例如多于40倍，例如多于50倍，例如多于100倍。

9.权利要求2的方法，其中与参照样本相比，TOP2A基因扩增了多于参照样本的2倍，例如多于3倍，例如多于4倍，例如多于5倍，例如多于6倍，例如多于7倍，例如多于8倍，例如多于9倍，例如多于10倍，例如多于15倍，例如多于20倍，例如多于30倍，例如多于40倍，例如多于50倍，例如多于100倍。

10.权利要求2的方法，其中所述肿瘤细胞中的TOP2A DNA畸变或拓扑异构酶IIα蛋白增加与所述样本的肿瘤细胞中的异常TOP2A mRNA水平有关。

11.权利要求3的方法，所述所述HER2基因畸变选自HER2基因扩增、HER2DNA缺失、HER2基因点突变和HER2DNA易位、HER2DNA的表遗修饰例如DNA甲基化及其组合。