[发明专利]轴性近视的预防或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及轴性近视的预防或治疗剂。更详细而言，本发明涉及以Rho激酶抑制剂作为有效成分的轴性近视的预防或治疗剂。

背景技术

近视是指由于透过角膜的光没有在视网膜上成像，而在视网膜的前面成像导致不能准确地捕捉到图像的状态。近视大致分为调节性近视和轴性近视2种。调节性近视是指由于长时间近距离工作而产生的调节、即由于睫状肌收缩亢进导致晶状体屈光度增加。通常情况下，只要停止近距离工作就可以使睫状肌松弛而消除调节，将长时间的近距离工作下的收缩状态固定而诱发近视的状态称为调节性近视。另一方面，轴性近视是指由于眼轴长(从眼角膜到视网膜的长度)延长而导致来自无穷远的光线在视网膜的前面成像。眼轴的延长是造成高度近视的原因，根据各种实验，认为眼轴的延长与视网膜和中枢神经系统二者有关(参照非专利文献1)。

作为预防近视加深的尝试之一，作为针对因睫状肌的收缩亢进而导致的屈光性近视的机制改善睫状肌紧张的方法，尝试了托品酰胺(Mydrin M(注册商标))的滴眼疗法，其效果在统计学上是不显著的(参照非专利文献1)。阿托品被认为通过利用睫状肌松弛作用来阻断调节、抑制动物实验中的眼轴长延长、阻碍由于多巴胺释放而导致的视网膜细胞的眼球生长、抑制阻碍正常眼球生长的来源于下垂体的生长激素的分泌这些作用来抑制近视加深，在台湾有报道称其在统计学上显著地抑制了近视加深，但是接触性皮炎、由散瞳产生的畏光、视力模糊、由紫外线产生的视网膜及晶状体的影响等短中长期的副作用成为问题(参照非专利文献1)。虽然哌仑西平在动物实验水平上通过抑制眼轴长的延长预防了形觉剥夺性近视(参照非专利文献1)，但在美国实施的以8岁～12岁的儿童作为对象的2年临床试验中，认为对调节性近视(晶状体的屈光)具有显著差异，但是对眼轴长没有显著差异(参照非专利文献2)。

在专利文献1中，公开了以转化生长因子TGF-β调节物为有效成分的眼轴长抑制剂，但是尚未用于临床。如上所述，虽然发现了在动物实验水平上抑制眼轴延长的药物，但是现在还没有在临床上证明对轴性近视有效的药物。

Rho激酶是指被鉴定为低分子量GTP结合蛋白质Rho的靶蛋白质的细胞内丝氨酸/苏氨酸氧化酶。Rho激酶有ROC α(Rho-kinase α、也称为ROCK-II)以及ROC β(Rho-kinase β、也称为ROCK-I)两种同型异构体，这两种酶在体内广泛表达，已知尤其是ROC α在脑和骨骼肌中表达强。

已知Rho激酶与收缩、生长、迁移、诱导基因表达等细胞生理机能有很大的关系，根据至今为止的对动物模型及人类的研究，已知Rho激酶与以心血管疾病为中心的各种疾病的病态有很大关系。因此，启示Rho激酶抑制剂对这类疾病的治疗有效。具体而言，启示能够作为因血管平滑肌的过度收缩引起的疾病(冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、高血压、肺部高血压、突然死亡等)、动脉硬化性疾病(心绞痛、心肌梗塞、再狭窄、脑梗塞、高血压性血管疾病、心力衰竭等)、骨质疏松症、勃起功能障碍、肾脏疾病、癌症、胰岛素抵抗、哮喘、青光眼等的治疗药(参照非专利文献3、专利文献2)。现在，在日本已经批准将作为Rho激酶抑制剂的法舒地尔为有效成分的、具有改善使蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛以及其伴随的脑缺血症状的功能、效果的静脉注射液作为医药品，并应用于临床。

启示Rho激酶抑制剂在眼科领域也有效，例如，尝试作为青光眼的治疗药在临床应用。在专利文献3中，公开了一种包含具有Rho激酶抑制活性的化合物的青光眼预防/治疗剂。这是基于如下发现：Rho激酶抑制剂具有降低眼压的作用、改善视神经乳头血流作用以及促进房水流出的作用。在专利文献4中公开了由Rho激酶抑制剂与前列腺素类组合而成的青光眼治疗剂，在专利文献5中公开了由Rho激酶抑制剂与β阻断剂组合而成的青光眼治疗剂。另外，在专利文献6中，公开了包含具有Rho激酶抑制活性的化合物的眼睛疲劳预防/治疗剂以及假性近视预防/治疗剂。这是基于如下发现：Rho激酶抑制剂抑制睫状肌收缩，作为由睫状肌的持续异常紧张引起的视疲劳以及假性近视的预防/治疗剂的有效。

但是，所述降低眼压的作用、改善视神经乳头血流作用、促进房水流出作用以及抑制睫状肌收缩作用均未启示可以抑制眼轴长的延长，不能预测Rho激酶抑制剂对轴性近视的预防或治疗有效。

专利文献1：日本特开平9-301891号公报

专利文献2：国际公开WO 98/06433号小册子

专利文献3：国际公开WO 00/09162号小册子

专利文献4：日本特开2004-107335号公报