[发明专利]偏头痛治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及偏头痛的治疗和/或预防剂。

背景技术

偏头痛(Migraine)是持续4小时～72小时的头痛发作，并伴有恶心、呕吐、光敏感、声敏感等[《默克手册》(Merck Manual)第17版、168章；日本神经学会治疗指南；头痛国际分类第2版(International Classification of Headache Disorders-II：ICHD-II)、2004年]。作为偏头痛的病理生理和发病机理之一，提出了包括颞浅动脉在内的颅外血管和/或颅内血管的血管扩张的理论[Arch.Neurol.Psychiatr.、第39卷、737-763页(1938年)；Cephalagia、第1卷、143-147页(1981年)；内科、第81卷、601-609页(1998年)；内科、第81卷、639页(1998年)]。另外已知，不能通过血脑屏障的5-羟色胺受体5-HT₁(5-羟基色胺1)的亲水性激动剂麦角生物碱和舒马曲坦(sumatriptan)由于作用于脑血管平滑肌的5-羟色胺受体5-HT₁而使扩张的血管收缩，因此对偏头痛的治疗有效[Ann.N.Y.Acad.Sci.、第600卷、587-600页(1990年)；Neurology、第43卷、S43-S47页(1993年)]。

由以上可以认为，通过抑制颅外血管和/或颅内血管的血管扩张，可以治疗偏头痛。另外，作为偏头痛发病的原因，已经报道了由三叉神经和脑血管周围或硬膜血管周围的神经原性炎症引起发病的学说、由皮质扩散性抑制等中枢神经的活化引起发病的学说等[Lancet、第363卷、381-391页(2004年)]。

还有若干与偏头痛相关的报道(参见非专利文献1～3)。

作为偏头痛的治疗剂，现在临床使用的有例如：舒马曲坦(Sumatriptan)等曲坦类药剂、布洛芬(Ibuprophen)等非甾体类消炎镇痛剂；作为偏头痛的预防剂，现在临床使用的有例如：托吡酯(Topiramate)等抗癫痫剂、氟桂利嗪(Flunarizine)等钙拮抗剂等。

另一方面，已知：偏头痛发作1小时后，偏头痛患者血浆中的腺苷浓度比平时平均增加68％；腺苷A₂受体被腺苷激活时，血小板对5-羟色胺的摄取受到腺苷的浓度依赖性抑制，结果，急剧释放5-羟色胺从而引起血管扩张[Can.J，Neurol.Sci.、第2卷、55-58页(1998年)]；以及对偏头痛患者静脉施用腺苷增强剂会诱发偏头痛发作[Med.J.Aust.、第162卷、389-390页(1995年)]等。另外已知，腺苷具有强大的血管扩张作用，并且已知，腺苷A_2A受体和腺苷A_2B受体与偏头痛时的血管扩张作用和腺苷诱发的血管扩张作用相关[Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.、第280卷、2329-2335页(2001年)]。由以上可以认为，通过抑制腺苷诱发的血管扩张可以治疗偏头痛。

另外已知，特异性低但具有腺苷拮抗作用的咖啡因有缓解偏头痛的作用，但是副作用是有精神依赖性，并且会引起咖啡因戒断性头痛[参见Pain、1991年、第44卷、151-155页；Drugs、1998年、第49卷、37-50页]。另外已知，黄嘌呤衍生物作为偏头痛的治疗药有用(参见专利文献1)。

已知腺苷在生物体内广泛分布，通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾脏、平滑肌等显示出各种生理作用(参见非专利文献4)。

例如已知，腺苷A₁拮抗剂具有促进排便的作用(Jpn.J.Pharmacol.、1995年、第68卷、119页)。另外已知，腺苷A_2A受体特别是与中枢神经系统相关，其拮抗剂作为例如帕金森病等的治疗药(参见非专利文献5)、睡眠障碍的治疗药(参见Nature Neuroscience、2005年、1页；专利文献2)等有用。

另外，还有若干关于腺苷受体与偏头痛关系的报道(参见非专利文献6～13)。

作为具有腺苷A_2A受体选择性拮抗作用的化合物，已知例如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)等表示的化合物(参见专利文献3～9、非专利文献14和15)。