[发明专利]新型二芳基庚酸类化合物及其应用

说明书

发明领域

本发明涉及一种新型的具有病毒抑制活性的化学式（1）二芳基庚酸类（diaryl hepatonoid-based）化合物，或其药物学上可接受的盐，前述任何物质的水合物、溶剂化物或药物前体，以及含有其的药物组合物，和其在治疗剂中的应用。 

背景技术

病毒引起各种疾病，特别地，在畜牧业领域造成问题的一种典型致病病毒是禽流感病毒。禽流感病毒属于正粘病毒（Orthomyxoviridae）家族，并对家禽如鸡和火鸡造成严重损坏。禽流感病毒按照其致病性分为高致病性禽类病毒、低致病性禽类病毒和非致病性禽类病毒。所述高致病性禽类病毒被国际兽疫局（OIE）分类为“A类病毒”，而在韩国被称为I类传染性家畜疾病。 

所述流感病毒根据其基质蛋白和核衣壳蛋白的抗原性质分为A、B、C三种类型。此外，根据血凝素（HA）和神经氨酸苷酶（NA）的抗原结构中的差异，流感病毒分别进一步分为16 HA和9 HA亚型，其中，所述血凝素有助于宿主细胞受体结合以及宿主细胞膜与病毒包膜之间的融合从而引起病毒感染，所述神经氨酸苷酶在增殖后当病毒从细胞中出芽时起着重要作用。理论上说，通过所述两种蛋白质的结合，会出现144种病毒亚型。 

禽流感病毒感染主要是通过与禽类排泄物直接接触而发生，也会通过液滴、水、人类足迹、喂食车、仪器、装置、粘在蛋外表面上的粪便等等传播。在病毒感染症状中，通常表现出呼吸道症状、腹泻和产蛋量的迅速下降，尽管所述症状根据所感染病毒的致病性而有所不同。在一些情况下，头部例如冠部，表现出紫绀，并且有时面部出现水肿或者一个部位的羽毛会聚在一起。所述病毒感染引起的死亡率根据该病毒的致病性在0%到100%之间不定。所述病毒感染需要准确诊断，因为其症状类似于其他疾病，例如鸡新城疫、鸡传染性喉气管炎、支原体感染等等。 

在1959-2003年间，记录了世界范围内已有大约23次高致病性禽流感的爆发，但大多数是局部事件。2003年12月出现在韩国的H5N1亚型高致病性禽流感的爆发在30多个国家发生，包括欧洲、非洲和大多数东南亚国家如日本、中国、泰国、越南和印度尼西亚，因而变得很流行。 

尽管已知人类不会被禽流感感染，但由于1997年香港有人感染H5N1的案例，1999年从人体分离出H9N2禽流感病毒以及2004年在加拿大有H7禽流感感染人类的案例，故预防禽流感对公众健康部门来说也是极为重要的。根据世界卫生组织（WHO）的报告(http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index.html)，证实在10个国家有228个人感染了H5N1亚型病毒，并且在从2003年到2006年6月20日期间，他们之中有130人死亡。在韩国，自从1996年发生了H9N2亚型引起的低致病性禽流感，其在1999年再次出现。 

当禽流感爆发时，大多数国家的反应是杀灭爆发中波及的所有感染动物，并且经历爆发的国家不能出口禽类产品。因此，禽流感病毒被视为是妨碍禽畜工业发展的主要因素之一。此外，当面临人类感染风险时，损坏就扩散到了广泛的工业范围，包括旅游业和运输业。 

近年来，世界范围内为开发抗病毒试剂做出了相当大的努力。市场上可买到的抗病毒试剂包括用于治疗HIV（人类免疫缺陷病毒）-1和乙型肝炎的拉米夫定（lamibudine），用于治疗疱疹病毒感染的更昔洛韦（gancyclovir），以及主要用于治疗呼吸道合胞病毒感染症状但也可用于紧急情况下治疗多种病毒感染症状的利巴韦林（ribavirin）。此外，人工合成用作流感病毒的神经氨酸酶抑制剂的扎那米韦（zanamivir）RELENZA 和奥司他韦（oseltamivir）TAMIFLU 

然而，使用被批准用于治疗甲型流感病毒的金刚烷胺及其类似物金刚乙胺，由于抗性病毒的出现以及其副作用而受到了限制。近年来，H5N1禽流感病毒中对奥司他韦具有抗性的病毒出现了，因而迫切需要开发出多种抗病毒试剂。