[发明专利]雷米普利调节释放组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及包含雷米普利或其可药用盐和可药用赋形剂的调节释放药物组合物。本发明还涉及包含雷米普利或其可药用盐和可药用赋形剂的调节释放药物组合物，其中药物组合物与常规的每日给药两次的雷米普利立即释放制剂(ALTACE)生物等效。

背景技术

雷米普利，(2S，3aS，6aS)-1[(S)--N--[(S)-1-羧基-3-苯基丙基]丙氨酰基]八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酸的1-乙基酯，是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。

雷米普利(公开在EP 079022中)是长效ACE抑制剂。它的活性代谢物是雷米普利拉游离酸，其在雷米普利给药后在体内获得。在高血压患者中，已知给药雷米普利引起外周动脉阻力降低，从而降低血压而不引起心率的代偿性升高。它正被用于治疗高血压和充血性心力衰竭。此外，已显示雷米普利在急性心肌梗塞存活后具有充血性心力衰竭的临床征兆的患者中降低死亡率。由于雷米普利显著抑制组织中的ACE，在例如心脏、肺和肾中产生器官保护效应，因此提出了雷米普利具有优于许多其他ACE抑制剂的附加优点。

对于患有高血压并且不接受利尿剂的患者来说，雷米普利的推荐起始剂量是每天2.5mg。剂量应该根据血压的反应进行调整。通常的维持剂量范围为每天2.5mg到20mg，作为单剂量或两份相等的分剂量进行给药(每日两次)。关键的是应该注意到，在某些每日治疗一次的患者中，接近给药时间间隔结束时抗高血压效果可能降低。在这样的患者中，应该考虑增加剂量或每日两次给药。

在Chronobiologia，Vol.13，239-243页，(1986)中，已经了解到血压在一天当中具有节律性，并且通常在早晨患者醒来之后数小时内观察到最高的血压。在睡醒时发生的血压升高，需要这样一种剂型，所述剂型在就寝时被给药并在睡眠过程中无药物的时间间隔后递送其药物。这种药物体送模式在适合的时间提供了治疗需要，从而显著降低了睡醒时血压升高的发生。

美国专利5785994涉及作为渗透装置提供的剂型，所述装置包含以随时间变化的模式向药物受体以编程的速率递送药物的手段。该专利所描述的渗透式药物递送装置包含向人递送脉冲剂量的药物的手段、提供无药物间隔时间的手段以及然后向人提供重复的脉冲剂量的药物。该专利公开的渗透式药物递送装置用于递送钙通道阻断剂，当在就寝时给药时，用于降低睡醒时血压升高的发生。

美国专利6764697涉及这样的剂型，在给药该剂型后是一段无药物时期，所述剂型在后一时期递送一定剂量的药物用于延迟治疗。该专利还涉及通过给药包含药物组合物和第二种组合物(渗透组合物)的剂型的延迟药物治疗方法，当在就寝前给药时，所述第二种组合物延迟药物递送的发生，并在无药物间隔时间后递送药物用于发挥其治疗效果，以在早晨的数小时内产生疗效。该专利公开了使用水溶性的非离子聚合物以提供维拉帕米的延迟疗法。

渗透式药物递送系统是用于提供活性药剂的受控释放的非常复杂和昂贵的技术。该技术涉及高度精密的仪器、特别涉及训练有素的人员，导致成本的增加。

美国专利6500459描述了药物组合物，其将药物从药物组合物的释放延迟达预定的时间，或在药物组合物给药后提供了受控的启动并以预定的释放速率从药物组合物继续释放同样的药物，使得通过这种药物组合物所实现的血液水平为患有各种疾病状态的患者提供了显著的治疗益处。该专利公开了使用用于受控启动的功能性包衣膜和用于持续释放的亲水性聚合物基质，用于提供维拉帕米的受控启动和持续释放的药物组合物。

美国专利6267990涉及药物制剂，其在组合物中包含起始剂量的ACE抑制剂；包含ACE抑制剂和赋形剂并覆盖有包衣的第一延迟释放颗粒和包含ACE抑制剂和赋形剂并覆盖有包衣的第二延迟释放颗粒，其中第一延迟释放颗粒和第二延迟释放颗粒上存在的包衣的量，以重量计在1∶2到1∶7的比例范围内。该药物制剂允许ACE抑制剂、更具体为卡托普利的受控释放，从而确保了较长时期内的治疗有效的血液水平，并具有血液水平浓度的最小变化。制粒技术(pelletization)是非常昂贵和耗时的技术，需要非常精密的仪器。

上面描述的现有技术使用了复杂且昂贵的技术来解决睡醒时血压升高的问题；使用钙通道阻断剂例如维拉帕米以及卡托普利，在早晨的时间产生了效果并使变化降到最小，但是现有技术似乎还没有解决为雷米普利或其活性代谢物提供延长的治疗性血浆水平的最关键的需要，即在用药后20-24小时之间雷米普利或其活性代谢物的较高血浆浓度，使得在接近给药时间间隔结束时抗高血压效果不会降低，或者使得组合物能够在给药时间间隔之间有效降低血压。