[发明专利]NO修饰的蛋白酶抑制剂的抗肿瘤性能

说明书

本发明涉及HIV蛋白酶抑制剂特别是沙奎那韦(Saquinavir)的硝酸酯(nitric ester)及其在人的治疗中的用途。

发明背景

HIV蛋白酶抑制剂(HIV-PI)是从1993年起批准用于人的抗逆转录病毒试剂。将HIV-PI设计为选择性结合HIV蛋白酶的催化位点从而阻断感染性病毒颗粒的复制和产生(Deeks等人1997)。研究显示这些药物影响一些重要的细胞过程，例如血管生成、炎症、抗原加工和呈递、细胞存活和组织重构(Sgadari等人2003，Andre等人1998，Gruber等人2001，Delmonte等人2007)。最近的证据显示HIV-PI在体外和体内具有强抗癌能力。不同肿瘤细胞生长的抑制伴随凋亡性细胞死亡的诱导(Chow等人2006，Pajonk等人2002，Ikezoe等人2004，Ikezoe等人2000，Gills等人2007)。尽管仍未完全阐明这些药物的作用机制，它们的潜在靶为：AKT、细胞外信号调节激酶、核因子-κB、转录(因子)3的信号转导子和激活子、基质金属蛋白酶、碱性成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VFGF)(Pajonk等人2002，Ikezoe等人2004，Sgadari等人2002，Ikezoe等人2004，Gupta等人2005，Cuneo等人2007)。此外，研究显示这些药物使肿瘤细胞对辐射敏感，增强其他抑制细胞生长药物的抗癌作用并在裸鼠中抑制血管生成肿瘤细胞的生长和侵入(Ikezoe等人2004，Sgadari等人2002，Gupta等人2005)。

遗憾的是，这些药物的应用伴随许多预料不到的副作用，例如高或低脂血症、心血管疾病、糖尿病、体内脂肪再分布、骨质减少和骨质疏松(Flexner，1998)。添加NO基是目前应用的降低毒性和增强药物效力的方法之一。此类化学修饰在大量非甾体抗炎症药物中应用。

发明详述

现已发现HIV蛋白酶抑制剂，特别是沙奎那韦，可通过NO的共价连接有利地修饰。

因此本发明提供了HIV蛋白酶抑制剂的硝酸酯。

通过传统方法在已知的蛋白酶抑制剂的羟基上引入NO基，即通过与浓缩硝酸在乙酸酐/卤代烃中在低于0℃，优选的低于-10℃的温度下反应。

除沙奎那韦以外，可与硝酸方便酯化的蛋白酶抑制剂示例包括利托那韦(Ritonavir)，那非那韦(Nelfinavir)，印地那韦(Indinavir)，Daunavir，Lapinavir，Amprevanir，阿扎那韦(Atazanavir)。

沙奎那韦的硝酸酯是特别优选的，其具有分子式I

及其无毒盐、溶剂化物或结晶/多态形式。

发现分子式I的化合物，下文中称为NO-沙奎那韦，比专利化合物沙奎那韦更有效及毒性更低，在下面公布的实施例部分将说明这点。

化合物I的合成方案公布于图1。

本发明还提供包含混合了合适的载体/赋形剂的分子式I的化合物或HIV蛋白酶抑制剂的其他硝酸酯的药物组合物。本发明的组合物可通过任意已知的途径施用，特别是口服、胃肠外、局部、经皮、直肠途径。

剂量可由任意熟练的从业者根据毒物学、药物动力学和药效学性能以及根据患者的病症(疾病的严重性和发展程度)、体重、年龄和性别容易的确定。剂量与亲本化合物沙奎那韦或对应的亲本蛋白酶抑制剂在临床实践中的已知剂量大体类似。

所述组合物在治疗肿瘤和HIV感染中有用。

因此本发明还提供了治疗患有肿瘤和/或HIV感染患者的方法，所述方法包括对所述患者施用有效量的权利要求1的化合物。

下述实施例更详细的描述本发明。

实施例1沙奎那韦-NO的合成