[发明专利]制备环烷基取代的哌嗪化合物的方法

说明书

本发明涉及制备通式I的化合物及其对映异构体和非对映异构体的方法

其中m、n、o、R¹、R²和R³如下文所定义，其特别适用于制备通式II的化合物

其中m、o、R¹、R²、R³和R⁴如下文所定义。该通式II化合物具有B1-拮抗活性。

本发明的第一方面涉及制备通式I化合物及其对映异构体和非对映异构体的方法

其中

m表示数字1或2之一，

n表示数字0、1、2或3之一，

o表示数字0、1、2或3之一，

R¹表示

(a)H，

(b)C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基，

(c)苄基，

(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-或苄基-O-C(O)-，

R²表示

(a)H，

(b)C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基，

(c)苄基，

(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-，苄基-O-C(O)-，或

(e)C_1-4-烷基-C(O)-，其可以被1、2或3个氟原子或氯原子取代，和

R³表示

(a)H，

(b)C_1-4-烷基，C_3-6-环烷基，

(c)苄基，

(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-、苄基-O-C(O)-，或

(e)C_1-4-烷基-C(O)-，其可以被1、2或3个氟原子或氯原子取代，

所述方法包括下列步骤：

(a)将通式III化合物

其中m和R¹如前文所定义

添加至通式IV化合物中

其中o如前文所定义；

(b)将在步骤(a)中得到的通式V化合物与盐酸羟胺反应，

其中m、o和R¹如前文所定义；

(c)在催化剂的存在下还原在步骤(b)中得到的通式VI的肟，

其中m、o和R¹如前文所定义；

(d)任选地，分离在步骤(c)中得到的通式Ia化合物，

其中m、n、o和R¹如前文所定义；

(e)将在步骤(c)或(d)中得到的通式Ia的胺

其中m、n、o和R¹如前文所定义，

与通式VII化合物进行偶联

X-R²，(VII)

其中R²如前文所定义，X表示离去基团，如卤素原子、甲苯磺酸酯(tosylate)基团、甲磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或羟基琥珀酰亚胺基团；

(f)任选地，分离在步骤(e)中得到的通式Ib化合物

其中m、n、o、R¹和R²如前文所定义；

(g)任选地，将在步骤(e)或(f)中得到的通式Ib化合物

其中m、n、o、R¹和R²如前文所定义，

与通式VIII化合物再次进行偶联

X-R³，(VIII)

其中R³如前文所定义，X表示离去基团，如卤素原子、甲苯磺酸酯基团、甲磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或羟基琥珀酰亚胺基团；

(h)任选地，分离在步骤(g)中得到的通式I化合物；

(i)任选地，通过共结晶或者与无机酸或手性酸形成盐，立体选择性拆分或富集在步骤(c)或(d)中得到的通式Ia化合物的立体异构体或在步骤(e)或(f)中得到的通式Ib化合物的立体异构体或在步骤(g)或(h)中得到通式I化合物的立体异构体；

(j)任选地，分离在步骤(i)中得到的一种或多种通式IX的立体异构体，