[发明专利]用于治疗恶性血液疾病的8-羟基喹啉衍生物

说明书

本申请的领域

本申请涉及用于治疗恶性血液疾病的方法和组合物，特别是用于治疗个体的急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)的方法和组合物。

本申请的背景

急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)分别为骨髓和淋巴来源的细胞异常增殖所导致的恶性血液疾病。这些疾病的特点都是对常规治疗的响应差。例如，患有AML、淋巴瘤或骨髓瘤且细胞遗传学上高风险(poor risk cytogenetics)的老年病人的平均存活时间不足一年。因此，对这些病人和患有复发的难治疾病的病人来说，需要新的治疗方法。因为这些病人中的很多人虚弱，因此非常需要具有抗骨髓瘤或抗白血病效果且没有明显毒性的治疗方法。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib)能有效治疗骨髓瘤(1)，并且已经有初步数据证明其用于治疗其它恶性疾病的评价。

蛋白酶体介导蛋白酶体降解途径，该途径对于除去蛋白过量和错误折叠的细胞以及调节在例如细胞周期进行、DNA修复和转录的进程中发挥作用的蛋白的水平是必需的(在(2)中综述)。蛋白酶体降解途径由E1、E2和E3酶的顺序活性引发，这些酶通过在蛋白的赖氨酸残基上添加泛素分子链来标记要降解的蛋白(在(3，4)中综述)。一旦带上泛素标记，蛋白由定位于细胞核和细胞质的多亚基酶复合物——26S蛋白酶体降解。抑制蛋白酶体则通过多种机制，包括错误折叠的蛋白的聚集和NFKB的激活导致细胞死亡(5-8)。

26S蛋白酶体由发挥调节功能的19S蛋白酶体和在蛋白的酶降解中起作用的20S蛋白酶体组成。19S蛋白酶体为多亚基复合物，识别被泛素标记的蛋白，随后将它们去泛素化、打开折叠并将它们输送至20S蛋白酶体(9)。两个19S亚基套在桶状20S蛋白酶体的各个末端(10)。20S蛋白酶体由分别形成该复合物的外环和内环的α和β亚基组成(11，12)。位于20S蛋白酶体外面的α亚基使此复合物呈桶形，并且允许底物进入桶的中心(11，12)。β亚基形成20S蛋白酶体的内环，并且行使此复合物的蛋白水解功能(12)。20S蛋白酶体具有分别由β1、β2和β5亚基介导的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶样、胰蛋白酶样和糜蛋白酶样肽酶活性(11，13)。

已经开发并表征了多种合成的和天然的蛋白酶体抑制剂。某些蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米和NPI-0052与位于20S蛋白酶体β亚基的活性位点中的苏氨酸残基结合，并由此抑制蛋白酶体的酶活性(14-16)。FDA批准的蛋白酶体抑制剂硼替佐米为优选的糜蛋白酶样活性竞争性抑制剂，该糜蛋白酶样活性为蛋白酶体中的限速酶(8，13，14，16)，而Nereus Pharmaceutical的药物NPI-0052不可逆地抑制蛋白酶体中的所有酶(8，14，15)。

细胞周期蛋白D2在多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤和患有急性骨髓性白血病(AML)的高风险病人中过表达，导致其发病和化疗耐药性(17，18)(19)。

另外，与健康对照相比，患有包括AML在内的恶性疾病的病人的血清中铜水平较高。与正常的细胞相比，恶性细胞中的铜水平更高(20-22)。

氯碘羟喹为结合铜的卤代8-羟基喹啉，于19世纪50年代至70年代作为口服的抗寄生药用于治疗和预防肠道阿米巴病，但其作为抗微生物剂的机制是未知的。最近已经表明氯碘喹啉通过铜依赖的机制抑制实体瘤细胞，例如乳腺癌和结肠癌细胞中的蛋白酶体(23-25)。

发明概述

本申请提供了使用选自式I所示的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的一种或多种化合物治疗涉及细胞周期蛋白D表达增加的增殖性疾病和/或恶性血液病，例如包括急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴性白血病(ALL)、淋巴瘤和多发性骨髓瘤(MM)在内的白血病的新方法，式I所示的化合物如下：

其中，

R¹选自NO₂、NH₂、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)；

R²选自氢、卤素、C_1-6烷基和氟代C_1-6烷基，

或者，

R¹为氯和R²为溴或氢。