[发明专利]作为烟碱α7调节剂的水杨酰胺衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)，且特别涉及7nAChR亚型的正变构调节剂和这种化合物的制备方法和使用方法。

发明背景

烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是配体门控离子通道家族的成员。当被激活时，通过烟碱离子通道的离子电导增加。烟碱α7受体(α7nAChR)在体外形成高度可透过钙离子的同型五聚化通道。α7nAChR各自具有四个跨膜结构域，称作M1、M2、M3和M4。已经提示M2结构域形成内衬通道的壁。序列对比显示α7nAChR在进化过程中是高度保守的。沿通道排列的M2结构域与从小鸡到人的蛋白质序列相同。α7nAChR由如下文献描述：Revah等人(1991)，Nature，353，846-849；Galzi等人(1992)，Nature 359，500-505；Fucile等人(2000)，PNAS 97(7)，3643-3648；Briggs等人(1999)，Eur.J.Pharmacol.366(2-3)，301-308；和Gopalakrishnan等人(1995)，Eur.J.Pharmacol.290(3)，237-246。

α7nAChR通道在不同脑区域中表达并且认为牵连中枢神经系统(CNS)中的许多重要生物过程，包括学习、记忆力和注意力(Levin等人，Psychopharmacology(1998)，138，217-230)。α7nAChR位于突触3前和突触后末端上并且已经提示它们涉及调节突触传递。已经显示α7nAChR激动剂改善阿尔茨海默病和注意缺陷障碍中的注意力和认知(Wilens等人，Am.J.Psychiatry(1999)，156(12)，1931-1937)。

长期以来已知烟碱的镇痛作用。已经显示α7nAChR受体激动剂调节促炎细胞因子产生，包括白细胞介素(ILs)、肿瘤坏死因子(TNF)α和高速泳动族框(HMGB-1)，并且抑制CNS中的炎症信号传导(de Jonge等人，Br.J.Pharmacol.(2007)，1-15)。α7nAChR受体在调节CNS疼痛传递中起作用，并且α7nAChR激动剂已经在急性疼痛模型中显示镇痛效果(Damaj等人，Neuropharmacol.(2000)39，2785-2791。

由于乙酰胆碱(ACh)是α7nAChR的内源性激动剂，所以在与ACh相同部位起作用的激动剂可以刺激并且可能通过脱敏和竞争性阻断过程阻断受体活性(Forman等人，Biophysical J.(1988)，54(1)，149-158)，且导致延长的受体失活(Buisson等人，J.Neuroscl.(2001)，21(6)，1819-1829)。脱敏限制离子通道在激动剂施用过程中保持活化的期限。因此，这种激动剂提供的α7nAChR活性促进还会增加与ACh竞争，且由此限制激动剂作为药物的有用性。

烟碱α7受体通道的正变构调节剂促进Ach和其他烟碱α7受体激动剂活性。当中枢神经系统中存在足够的Ach时，正变构调节剂活化α7nAChR。α7nAChR的正变构调节剂由此用于治疗CNS、疼痛和炎性疾病或病症，调节CNS功能，例如认知、学习、情绪、情感和注意力，并且控制与疼痛和炎性病症相关的促炎细胞因子产生。因此，对烟碱α7受体通道的新颖的正变构调节剂存在需求。

发明概述

本申请提供了式I的化合物：

其中：

Q¹是[CH₂]_q；

q是0、1或2；

Q²是[CH₂]_r；

r是1或2；

R¹是R^1’或R^1”；

R^1’是任选被卤素取代的苯基；

R^1”是任选被炔基取代的环烷基；

R²是R^2’或R^2”；

R^2’是任选被低级烷氧基取代的苯基；

R^2”是环烷基；

R³是低级烷氧基或低级烷基；且

n是0、1或2。

在式I的一个实施方案中，Q¹是亚甲基。