[发明专利]新颖的(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及((苯基)-3，6-二氢吡啶-1-基)(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物和((苯基)-2，5-二氢吡咯-1-基)(桥接的哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其制备方法和治疗用途。本发明化合物对p75^NTR神经营养蛋白受体(p75^NTR neurotrophin receptor)具有亲和力。

背景技术

神经营养蛋白属于生物学作用具体在于细胞存活和分化的蛋白质家族。

p75^NTR受体(即所有神经营养蛋白的受体)是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族中的跨膜糖蛋白(W.J.Friedman and L.A.Greene，Exp.Cell.Res.，1999，253，131-142)。p75^NTR受体在几种细胞类型中表达且几种生物学功能归因于p75^NTR受体：首先，调节神经营养蛋白对受体酪氨酸激酶(trk)的亲和力；其次，在无trk的情况下诱导针对凋亡所致细胞死亡的信号。此外，神经营养蛋白前体(即前神经营养蛋白)能以高的亲和力与p75^NTR结合且被认为是神经元和某些细胞系中p75^NTR依赖性凋亡的强效诱导物。

在中枢神经系统中，多项研究表明凋亡参与几种病理，例如肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病。还已知p75^NTR在多种神经变性疾病例如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)中过表达(Longo F.M.et al.，Curr.Alzheimer Res.2007；4：503-506和Lowry K.S.et al.，Amyotroph.Lateral.Scler.Other.Motor.Neuron.Disord.2001；2：127-34)。

一些研究结果暗示p75^NTR可能在导致缺血后凋亡性神经元死亡的机制中发挥主导作用(P.P.Roux et al.，J.Neurosci.，1999，19，6887-6896)。

一些研究结果(V.Della-Bianca et al.，J.Biol.Chem.，2001，276：38929-33和S.Rabizadeh et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，10703-10706)支持以下假说：p75^NTR在传染性朊病毒蛋白所诱导的神经元死亡(传播性海绵状脑病)或β-淀粉样蛋白所诱导的神经元死亡(阿尔茨海默病)中发挥重要作用。

p75^NTR受体还与Nogo受体相关并参与该髓磷脂蛋白对轴突生长的抑制作用的信号传导。因此，p75^NTR受体在神经元可塑性调节和神经元-神经胶质相互作用中发挥主要作用，因此代表用于促进神经再生的可选治疗靶标。

除了神经系统和神经变性疾病之外，还已暗示p75^NTR可能在心血管疾病例如动脉粥样硬化和心肌缺血中发挥作用(M.L.Bochaton-Pialat et al.，Am.J.Pathol.，1995，146，1-6和H.Perlman，Circulation，1997，95，981-987)。最近的研究表明p75^NTR和神经营养蛋白的表达及广泛的凋亡在粥样硬化性损伤中是增加的。

几项研究还暗示p75^NTR是炎症介质(Rihl M.et al.，Ann.Rheum.Dis.2005：64(11)：1542-9、Raychaudhuri S.P.et al.，Prog.Brain.Res.2004；146：433-7和Tokuoka S.et al.，Br.J.Pharmacol.2001，134：1580-1586)。

p75^NTR还在肿瘤生物学中发挥重要作用。

已知多种化合物与trkA/NGF/p75^NTR系统相互作用或具有NGF(神经生长因子)型活性。因此，专利申请WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物，其显示出NGF型活性和/或提高NGF对PC12细胞的活性。

专利申请WO 03/104225描述了对p75^NTR受体显示出亲和力的化合物。这些化合物被高度代谢并显示出对hERG基因(human Ether a go-go Related Gene)的高百分率抑制。