[发明专利]2-氧代烷基-1-哌嗪-2-酮衍生物、其制备方法和治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及4-{2-[苯基-3，6-二氢吡啶-1-基]-2-氧代烷基}-1-哌嗪-2-酮和4-{2-[苯基-2，5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代烷基}-1-哌嗪-2-酮衍生物，涉及其制备及其治疗用途。

本发明的化合物对p75^NTR神经营养蛋白(neurotrophine)受体具有亲和力。

背景技术

神经营养蛋白所属的蛋白家族的生物学作用具体为细胞存活和分化。

p75^NTR受体，是所有神经营养蛋白的受体，是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的跨膜糖蛋白(W.J.Friedman和L.A.Greene，Exp.Cell.Res.，1999，253，131-142)。p75^NTR受体在几种细胞类型中表达，且下述几种生物学功能被归于所述受体：一方面，调节神经营养蛋白对酪氨酸激酶(trk)受体的亲和力；另一方面，在trk不存在时，诱导通过细胞凋亡的细胞死亡信号。而且，神经营养蛋白前体，前神经营养蛋白(proneurotrophine)能够以高亲和力结合p75^NTR，且被视为在神经元和某些细胞系中强力的p75^NTR依赖性细胞凋亡诱导物。

在中枢神经系统的水平中，许多研究表明凋亡涉及几种病理状态，例如肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病等。还已知p75^NTR在多种神经变性疾病如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中过表达(Longo F.M.等，Curr.Alzheimer Res.2007；4：503-506；Lowry K.S.等，Amyotroph.Lateral.Scler.Other.Motor.Neuron.Disord.2001；2：127-34)。

研究结果表明p75^NTR可能在导致缺血后凋亡性神经元死亡的机理中起主要作用(P.P.Roux等，J.Neurosci.，1999，19，6887-6896)。

研究结果(V.Della-Bianca等，J.Biol.Chem.，2001，276：38929-33和S.Rabizadeh等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，10703-10706)支持了p75^NTR在朊病毒蛋白感染诱导的(传播性海绵状脑病(transmissible spongiforn encephalopathy))或者β淀粉样蛋白诱导的(阿尔茨海默病)神经元死亡中起重要作用的假说。

p75^NTR受体还与Nogo受体相关，并涉及这些髓磷脂蛋白针对轴突生长的抑制作用的信号传导。其结果是，p75^NTR受体在神经元可塑性的调节和神经元-神经胶质的相互作用中起着主要的作用，因而表示用于促进神经再生的治疗靶标的选择。

除了神经系统疾病和神经变性疾病之外，还表明p75^NTR可在心血管病如动脉粥样硬化和心肌缺血等中发挥作用(M.L.Bochaton-Pialat等，Am.J.Pathol.，1995，146，1-6；H.Perlman，Circulation，1997，95，981-987)。近来研究显示动脉粥样硬化损害(atherosclerosis lesion)中p75^NTR及神经营养蛋白的表达和广泛性凋亡(massive apoptosis)的增加。

几项研究还暗示p75^NTR是炎症的介质(Rihl M.等，Ann.Rheum.Dis.2005：64(11)：1542-9；Raychaudhuri S.P.等，Prog.Brain.Res.2004；146：433-7，Tokuoka S.等，Br.J.Pharmacol.2001，134：1580-1586)。

p75^NTR还在肿瘤生物学中发挥重要作用。

已知多种化合物与trkA/NGF/p75^NTR系统发生相互作用或者具有NGF(神经生长因子)型的活性。因此，专利申请WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物，所述取代的嘧啶衍生物具有NGF型活性和/或增大了NGF对PC12细胞的活性。