[发明专利]具有血管舒张活性的硝酸异山梨酯

说明书

发明领域

本发明涉及具有强力血管舒张活性和延长的作用时间的单硝酸异山梨酯的新衍生物。

背景技术

有机化合物的硝酸酯，通常称为硝化有机化合物，是已知的并且在一段时期内被用作血管舒张剂。其中，单硝化异山梨酯和二硝化异山梨酯的效用是已知的，此外，已经描述了具有血管活性和冠状动脉活性的基于单硝酸异山梨酯的游离羟基的取代反应的化合物。例如专利US-A-4891373描述了用于治疗心绞痛和全身性高血压以及肺动脉高血压的胺丙醇衍生物。

专利US-A-5665766描述了5-单硝酸2-乙酰水杨酸异山梨酯及其抗血小板聚集活性。

上述硝化有机化合物的一个主要问题是其对与称为快速耐受性或耐受性的现象有关的非常敏感的事实，所述事实存在于长期治疗期间对化合物效果减弱的机体反应，接着必须谨慎地并逐渐地增加给药剂量或进行药理洗脱(pharmacological wash-out)中。

还已知降低硝化有机化合物耐受性的一种方法是在分子中引入硫醇基，例如通过使用含氨基酸的硫来引入硫醇基。因此，欧洲专利EP-B-0362575描述了含有半胱氨酸并主要含有甲硫氨酸分子的硝化有机化合物。

专利申请WO-A-92/04337描述了具有血管舒张活性和降低的耐受性的噻唑环的有机硝化衍生物。

专利申请WO-A-93/03037描述了大量具有降低耐受性的高度可变结构的不同的硝化有机血管舒张化合物。

专利申请WO-A-00/20420描述了单硝酸异山梨酯，其中用羧酸或硫代酸来酯化游离羟基，其中所述酯基位于硝基的反式位置。

最后，专利申请WO-A1-2005/037842描述了单硝酸异山梨酯，其中游离羟基被广泛的取代基取代。

然而，本领域所述的化合物由于其有限的作用时间，所以并非完全令人满意。

现在已经惊奇地发现某些化合物，其中一些化合物已经在专利申请WO-A1-2005/037842中要求但未公开，其不仅具有高抗血栓形成活性和高血管舒张活性，而且具有比所述专利申请中描述的其结构同源物更长的作用时间。

发明概述

本发明的目的是提供新的3-取代6-硝氧基-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃衍生物，所述衍生物在血栓形成模型和冠状动脉血管舒张模型中具有比本领域所述的其结构类似物更佳的药理活性，并且所述衍生物还表现出更长的作用时间。

本发明的另一目的是提供包含至少一种所述3-取代6-硝氧基-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃衍生物的药物组合物。

同样，本发明的另一目的是所述新的3-取代6-硝氧基-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃衍生物在制备用于治疗诸如心血管机能障碍和冠状动脉机能障碍的循环系统机能障碍的药物中的用途。

发明详述

本发明涉及式(I)的化合物，其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物：

其中，G表示-(C＝O)-S-基团或-S(O)_n-基团，n为选自0、1和2的整数；并且

R表示选自C₁-C₃烷基和C₃烯基的基团；

条件是当R是甲基时，R-G-基团和-ONO₂基团在顺式位置。

如下式所示，根据硝酸酯(-ONO₂)和R-G-基团的相对方位，式(I)的化合物能够为顺式或反式异构体的形式：

此外，当在式(I)的化合物中，G表示亚砜基-(S＝O)-时，作为亚砜基中硫原子手性性质的结果，有四种可能的非对映异构体。

本发明的实施方案涉及式(I)的化合物，其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物，其中R表示甲基，G表示-(C＝O)-S-基团或-S(O)_n-基团，n为选自0、1和2的整数，并且其中R-G-基团和-ONO₂基团在顺式位置。

本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物，其中R表示选自C₂-C₃烷基和C₃烯基的基团，并且G表示-(C＝O)-S-基团或-S(O)_n-基团，n为选自0、1和2的整数。

本发明的另一实施方案涉及式(II)的化合物，其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物：

其中n是选自1和2的整数；并且