[发明专利]三环吡唑并吡啶激酶抑制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2008年7月23日提交的美国临时申请序列号61/082,924的优先权，本文将其内容全部引入作为参考。

背景技术

蛋白激酶组成了一个结构上相关的酶的大家族，它们负责控制细胞内的各种信号传导过程(参见Hardie，G和Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。

通常，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传导途径的蛋白质受体来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。应答各种细胞外和其他刺激最终引发了这些磷酸化事件。这样的刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如，休克、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H₂O₂)，细胞因子(例如，白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细外刺激可以影响一个或多个与细胞生长、转移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制、细胞周期的存活和调控相关的细胞应答。

可以将激酶根据它们磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋白-丝氨酸/苏氨酸，脂质等)分成若干家族。已经鉴定了通常对应于这些激酶家族中的每一个的序列基序(参见，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等，Science 1991，253，407-414；Hiles等，Cell 1992，70，419-429；Kunz等，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等，EMBO J 1994，13，2352-2361)。

丝氨酸/苏氨酸激酶，蛋白激酶C-θ(PKC-θ)，是在T细胞和骨骼肌中选择性表达的钙无关性PKC亚家族的新成员。几个系列的证据表明PKC-θ在T细胞激活中具有重要作用。在T细胞受抗原刺激时，PKC-θ，而不是其他PKC亚型，从细胞质快速转移至T细胞和抗原递呈细胞(APC)之间的细胞接触位点，本文它与被称为中央超分子活化簇(cSMAC)的区域中的T细胞受体(TCR)一起被定位(Monks等，1997，Nature，385：83-86；Monks等，1998，Nature，395：82-86)。

据报道，PKC-θ选择性地激活转录因子AP-1和NF-κB，并整合TCR和CD28-共刺激信号，导致IL-2启动子中的CD28应答元件(CD28RE)的激活(Baier-Bitterlich等，1996，Mol.Cell.Biol.，16：1842-1850；Coudronniere等，2000，PNAS，97：3394-3399)。在一项研究中强调了PKC-θ在T细胞的CD3/CD28共刺激中的特异性作用，其中激酶失活PKC-θ突变体或反义PKC-θ的表达剂量依赖性地抑制了CD3/CD28共刺激的NF-κB激活，但不抑制TNF-α刺激的NF-κB激活。这是使用其他PKC亚型未发现的(Lin等，2000，Mol.Cell.Biol.，20：2933-2940)。据报道，PKC-θ向SMAC的募集是通过其N-端调节域来介导的，并且是T细胞激活所必需的，因为过度表达的PKC-θ催化片段没有转移，从而不能够激活NF-κB，而PKC-θ催化域-Lck膜-结合域嵌合体能够重组信号(Bi等，2001，Nat.Immunol.，2：556-563)。