[发明专利]吡唑化合物436

说明书

本发明涉及吡唑化合物、其制备方法、包含其的药物组合物、制备所述药物组合物的方法及其在治疗中的用途。

蛋白激酶是一类调节各种细胞功能的蛋白(酶)。这通过磷酸化蛋白底物上特定的氨基酸，从而导致所述底物蛋白构象变化来实现。构象变化调节底物的活性或其与其它结合伴侣相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指所述激酶将磷酸根基团加到底物上的速率。可对其进行检测，例如通过测定转化成产物的底物量与时间的函数关系。底物的磷酸化在蛋白激酶的活性部位进行。

酪氨酸激酶是催化腺苷三磷酸(ATP)的末端磷酸根转移到蛋白底物上的酪氨酸残基的蛋白激酶亚组。这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播中起重要作用。

已认识到成纤维细胞生长因子(FGF)为许多生理过程(如发育和血管发生过程中的形态发生)的重要介质。目前FGF家族的已知成员超过25个。成纤维生长因子受体(FGFR)家族由四个成员组成，各自由胞外配体结合结构域、单跨膜结构域和胞内细胞质蛋白酪氨酸激酶结构域组成。用FGF刺激后，FGFR经历二聚合和转磷酸作用，这导致受体活化。受体活化足以募集和激活参与不同过程如细胞生长、细胞代谢和细胞存活的调节的特定下游信号转导伴侣(Reviewed in Eswarakumar，V.P.等，Cytokine & Growth FactorReviews 2005，16，第139-149页)。因此，FGF和FGFR有可能引起和/或促进肿瘤发生。

现在有相当多证据将FGF信号转导与人癌症直接联系在一起。已有报道说各种FGF在不同种肿瘤类型，如膀胱、肾脏细胞和前列腺(等)癌中表达升高。FGF还被描述成强大的血管生成因子。FGFR在内皮细胞中的表达也已见诸报道。已将各种FGFR的活化突变与膀胱癌和多发性骨髓瘤(等)相联系，同时还在前列腺和膀胱癌等中证明有受体表达(Reviewed in Grose，R.等，Cytokine & Growth Factor Reviews 2005，16，第179-186页和Kwabi-Addo，B.等，Endocrine-Related Cancer 2004，11，第709-724页)。由于这些原因，FGF信号转导系统是吸引人的治疗目标，特别是因为靶向FGFR和/或FGF信号转导的治疗可影响肿瘤细胞(直接地)和肿瘤血管生成。

2007年12月20日提交的PCT申请号PCT/GB2007/004917中描述了可作为FGFR用于靶向FGFR和/或FGF信号转导的治疗中的吡唑酰胺。具体地讲，将描述的某些吡唑酰胺制备成外消旋混合物。现在已经发现：对于某些对映体，一种或多种可能有益的生物学和/或生理学性能可能存在差异。

本发明提供式(Ia)或(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明另一方面提供式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为，例如本发明化合物的酸加成盐(其为足够碱性)，例如，与例如无机或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。此外，本发明化合物的足够酸性的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与有机碱(提供生理学可接受的阳离子)的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。

本发明涉及具有FGFR抑制活性的式(Ia)和(Ib)所示化合物的任何和所有互变异构形式。例如，式(IA)所示化合物为式(Ia)所示化合物的互变异构体。

例如，式(IB)所示化合物为式(Ib)所示化合物的互变异构体。

还应该理解式(Ia)和(Ib)所示某些化合物可以溶剂化及未溶剂化的形式(例如水合形式)存在。应该理解本发明包括具有FGFR抑制活性的所有此类溶剂化形式。

在本发明的另一方面，本发明的具体化合物为任一实施例或其中任何一种的药学上可接受的盐。

本发明还提供制备本文定义的式(Ia)或(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(IIa)或(IIb)所示化合物与式(III)所示化合物反应：