[发明专利]作为神经元烟碱乙酰胆碱受体配体的氧杂双哌啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及结合神经元烟碱乙酰胆碱受体和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体的活性的化合物，制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗多种病症和障碍(包括与中枢神经系统(CNS)的功能障碍有关的那些)的方法。

背景技术

有治疗潜力的针对神经元烟碱受体(NNR)(亦称为烟碱乙酰胆碱受体(nAChR))的化合物已成为若干评论的主题(请参考，例如，Breining等人，Ann.Rep.Med.Chem.40：3(2005)，Hogg和Bertrand，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.3：123(2004)，Suto和Zacharias，Expert Opin.Ther.Targets 8：61(2004)，Dani等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14：1837(2004)，Bencherif和Schmitt，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：349(2002)，关于这种教导各自通过引用并入本文。在NNR配体被提出作为治疗法的各种适应症中有认知障碍，其包括阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse等人，Curr.Opin.Pharmacol.4：36(2004)，Levin和Rezvani，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：423(2002)，Graham等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：387(2002)，Ripoll等人，Curr.Med.Res.Opin.20(7)：1057(2004)以及McEvoy和Allen，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：433(2002))；疼痛和炎症(Decker等人，Curr.Top.Med.Chem.4(3)：369(2004)，Vincler，Expert Opin.Invest.Drugs 14(10)：1191(2005)，Jain，Curr.Opin.Inv.Drugs 5：76(2004)，Miao等人，Neuroscience123：777(2004))；抑郁症和焦虑症(Shytle等人，Mol.Psychiatry 7：525(2002)，Damaj等人，Mol.Pharmacol.66：675(2004)，Shytle等人，Depress.Anxiety 16：89(2002))；神经变性(O′Neill等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：399(2002)，Takata等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.306：772(2003)，Marrero等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.309：16(2004))；帕金森病(Jonnala和Buccafusco，J.Neurosci.Res.66：565(2001))；成瘾(Dwoskin和Crooks，Biochem.Pharmacol.63：89(2002)，Coe等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(22)：4889(2005))；肥胖症(Li等人，Curr.Top.Med.Chem.3：899(2003))；以及图雷特综合征(Sacco等人，J.Psychopharmacol.18(4)：457(2004)，Young等人，Clin.Ther.23(4)：532(2001))，关于受体与命名的适应症的关系这些参考文献各自通过引用并入本文。

某些烟碱化合物的局限性在于，它们与多种不希望的副作用有关，例如，可通过刺激肌肉和神经节受体出现。因而，希望具有这样的化合物、组合物和方法，其用于预防或治疗多种病症或障碍，其中所述化合物表现出足够高程度的nAChR亚型的特异性以产生有益效果，而不显著影响具有诱导不希望的副作用(包括，例如，可感知的在心血管和骨骼肌部位的活性)的潜力的那些受体亚型。

发明内容

本发明包括式I的化合物：

式I

其中：

X¹是芳基(任选被一个或多个R基团取代)或杂芳基(任选被一个或多个R基团取代)；