[发明专利]用于治疗纤维化疾病或病症的组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2008年6月20日提交的美国临时申请No.61/074,492的优先权权益，该临时申请的全文以引用方式并入本文中。

背景技术

纤维化是由于长期受损伤而可能在多种不同组织中发生的复杂疾病。纤维化的特征通常在于成纤维细胞和成肌纤维细胞增殖的异常增加，以及胶原和其它细胞外基质(ECM)成分的过量沉积。最终，这些变化可能破坏受影响器官的正常结构和功能，如在慢性间质性肝炎、肺间质纤维化(IPF)、系统性硬化病(硬皮病)中的皮肤和器官、移植排斥反应、充血性心力衰竭中的心脏以及许多其它疾病中所发生的那样。常规的治疗涉及使用皮质甾类药物和免疫抑制剂类药物，这些药物对于逆转或防止纤维化的发展效果很低，或者没有效果(Wynn，2007)。

由于内在病理的复杂性，已经提出了各种治疗干预方案。已经提出减少胶原原纤维的合成、分泌或聚合可能对于减慢纤维发生是有效的。另一类解决方案是增强胶原酶的活性，以试图破坏过量的ECM，而其它方案已经提出中和或抵抗促进胶原合成的细胞因子的策略，如β转化生长因子(“TGF-β”)。几种公认的抗纤维化剂已经在临床试验中进行测试，但是其并没有真正显示出推迟纤维化的效力。

据认为，在导致纤维化的发生和发展的因素中，受伤部位的淋巴细胞和成纤维细胞/成肌纤维细胞的增多(Hinz等，2007)以及TGF-β的诱导(Wells 2000；Verrecchia和Mauviel，2007)是关键的。因此，能够使成纤维细胞和成肌纤维细胞正常移动到受伤组织和/或调节TGF-β的功能的药物对于治疗纤维化是特别有用的。

发明概述

因此，在一个方面中，本发明提供了一种治疗患者内的纤维化疾病或病症的方法，包括给该患者施用诺斯卡品和药用载体。在一些实施方案中，纤维化疾病或病症得到推迟；在一些实施方案中，纤维化疾病或病症得到减轻。

在另一方面中，本发明提供了治疗纤维化疾病的方法，包括施用以下药物组合物，该药物组合物包含诺斯卡品(包括其变体)以及一种、两种、三种或更多种抗纤维化剂，所述抗纤维化剂包括(但是不限于)：ACE抑制剂、抗炎剂、吡非尼酮(Pirfenidone)、格列卫(Gleevec)和波生坦(Bosentan)。该药物组合物还可包含药用载体。这种治疗可使得纤维化疾病症状的发作得到推迟或者纤维化疾病症状的严重程度得到减轻。

附图简述

图1示出在施用单独剂量的博莱霉素(1.5U/kg，经口施用)2周后，新胶原的合成情况(标记羟基脯氨酸(OHP)百分比或“f”)。在施用博莱霉素同一天开始施用诺斯卡品(ip)，并且持续2周。N＝4/组；数据以平均值+SD表示；*p＜0.05；进行ANOVA，随后进行Dunnett检验，以与博莱霉素/载剂进行比较。

图2示出在施用单独剂量的博莱霉素(1.5U/kg，经口施用)2周后，经氯胺-t分析测量，每个肺的OHP的绝对量。在施用博莱霉素同一天开始施用诺斯卡品，并且持续2周。N＝4-5/组；数据以平均值+SD表示；*p＜0.05；依次进行单因素ANOVA和Dunnett检验，以与博莱霉素/载剂对照组或诺斯卡品治疗组(30mg/kg和100mg/kg)进行比较。

图3示出在施用单独剂量的博莱霉素(1.5U/kg，经口施用)2周后，每个肺的新合成的胶原的绝对量(以fx[OHP]的方式计算)。与载剂对照组或诺斯卡品治疗组相比，博莱霉素增加了肺内新合成的胶原的绝对量。N＝4-5/组；数据以平均值+SD表示；*p＜0.05；进行ANOVA，随后进行Dunnett检验，以与博莱霉素/载剂对照进行比较。

图4示出由施用单独剂量的博莱霉素(1.5U/kg；经口施用；和以上图1-3中使用相同的动物)2周后的小鼠的肺获得的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)阳性肺细胞的代表性载玻片和半定量分析。博莱霉素显著增加肺内存在的含有成肌纤维细胞的激活α-SMA的数量。诺斯卡品显著降低由博莱霉素激活的成肌纤维细胞的数量。N＝4-5/组；数据以平均值+SD表示；*p＜0.05；进行ANOVA，随后进行Dunnett检验，以与博莱霉素/载剂对照进行比较。

图5示出施用单独剂量的博莱霉素(1.5U，经口施用)2周后的新胶原的合成情况(标记OHP百分比或“f”)。在施用博莱霉素同一天开始施用300mg/kg的诺斯卡品(经口施用)，并且持续2周。N＝10/组；数据以平均值+SD表示；*p＜0.05；依次进行单因素ANOVA和Dunnett检验，以与博莱霉素/载剂进行比较。