[发明专利]用放射性同位素标记物标记的抗CDH3抗体及其用途

说明书

技术领域

优先权

本申请要求2008年6月30日提交的美国临时申请流水号61/076,982的权益，并通过提述将其全部内容并入本文。

本发明涉及使用缀合有放射性同位素标记物的抗CDH3抗体来破坏癌细胞的方法，或涉及用于此目的的组合物。

背景技术

钙粘蛋白是细胞-细胞粘附糖蛋白，它们形成钙依赖性细胞间连接点，而且在系统发生中及在成年组织和器官的发育和维持中发挥至关重要的作用(Conacci-Sorrell M等，J Clin Invest，109：987-91，2002)。在胚胎发生期间，特定钙粘蛋白的细胞表达导致嗜同性相互作用，这些相互作用在细胞分选和组织分层的过程中是至关重要的(NoseA等，Cell，54：993-1001，1988；Steinberg MS等，Proc Natl Acad Sci USA，91：206-9，1994及Takeichi M，Science，251：1451-5，1991)。这些细胞附着的改变在细胞失稳中发挥重要作用，而且可改变受到细致调节的上皮结构分化过程(Daniel CW等，Dev Biol，169：511-9，1995及Nose A和Takeichi M，J Cell Biol，103：2649-58，1986)。因为这个原因，已经有人暗示钙粘蛋白的功能丧失或过表达以及编码这些蛋白的基因的背后的控制分子机制与癌发生有关(Behrens，J.Cancer MetastasisRev，18：15-30，1999)。

钙粘蛋白家族细分成多个亚家族，包括经典的E-、P-、和N-钙粘蛋白，每个亚家族表现出独特的组织分布(Takeichi M，Development，102：639-55，1988)。虽然E-钙粘蛋白在所有上皮组织中表达，但是P-钙粘蛋白(CDH3)的表达仅仅局限于分层的上皮的基底层或下层，包括前列腺和皮肤，而且还局限于乳腺肌上皮细胞(Takeichi M，J Cell Biol，103：2649-58，1986及ShimoyamaY等，Cancer Res，49：2128-33，1989)。

现在有大量的证据也揭示异常P-钙粘蛋白表达与细胞增殖及与结肠、乳腺、肺、甲状腺、和宫颈的肿瘤有关(Gamallo，Modern Pathology，14：650-654，2001；及Stefansson等，J.Clin.Oncol.，22(7)：1242-1252，2004)。人P-钙粘蛋白据报告是被针对外阴表皮样癌生成的NCC-CAD-299单克隆抗体识别的抗原(Shimoyama等，Cancer Res.，49：2128-2133，1989)。预期对P-钙粘蛋白介导的粘附和细胞内信号传导的调控会导致体内肿瘤细胞增殖和存活降低。因而，鉴于P-钙粘蛋白似乎在细胞增殖和实体瘤进展中拥有关键作用，期望生成针对P-钙粘蛋白的抗体，它能给具有多种癌症的患者提供治疗效益。

针对癌症特异性分子的单克隆抗体已经证明在癌症治疗中是有用的(Harris M，Lancet Oncol，5，292-302，2004)。除了用于乳腺癌、恶性淋巴瘤和结肠癌的人源化或嵌合抗体诸如曲妥单抗(Baselga，J.Oncology，61，增刊2，14-21，2004)、利妥昔单抗(Maloney DG等，Blood，90：2188-2195，1997)和贝伐单抗(Ferrara N等，Nat Rev Drug Discov，3：391-400，2004)等临床应用的成功例子之外，有若干针对其它分子靶标的单克隆抗体正处于开发中，而且人们正在评估它们的抗肿瘤活性。预期这些单克隆抗体会给具有没有有效疗法的肿瘤的患者带来希望。关于这些单克隆抗体的其它重要问题之一，是实现针对癌细胞的选择性治疗效果，而避免由于它们对表达靶分子的细胞的特异性反应而造成的严重毒性(Crist WM等，J Clin Oncol，19：3091-3102，2001；Wunder JS等，J Bone Joint Surg Am，80：1020-1033，1998；Ferguson WS和Goorin AM，Cancer Invest，19：292-315，2001；WO2002/097395；WO2004/110345；WO2006/114704；WO2007/102525)。

发明概述