[发明专利]包含至少一个超声喷嘴的湿式造粒系统

说明书

技术领域

本发明涉及将液体粘合剂均匀分配到至少一种药品(pharmaceuticalproduct)的微粒固体表面的系统。本发明还涉及该系统的用途和将液体粘合剂均匀分配到微粒固体表面的方法。

背景技术

将液体粘合剂分配到药物固体(药品的微粒固体)表面上(即所谓的湿式造粒)在制药工业中广泛使用，以用于配制固体剂型。湿式造粒(wetgranulation)是尺寸放大过程(size enlargement process)，其中使用液体粘合剂聚结固体粒子。药物固体中的粒子用液体粘合剂通过毛细力和粘性力(viscous force)粘合在一起，直到干燥，其中形成更持久的粘合。

造粒工艺放大药物固体粒子，通常将由此放大的粒子(particles)称为颗粒(granules)。造粒工艺改变药物固体的物理和流变性质。进行造粒的主要原因是防止由几种药物组分混合的药物固体的成分分离，增强药物固体的流动性能，改善药物固体的压实特征(compaction characteristics)，减少粉尘和以使药物固体稠密。通过以精确的方式改变药物固体的上述特征，在压片机中对药物固体进行处理并且进一步加工成例如压缩片剂得到改善。

在最近十年中，对于造粒工艺的理解有了相当的进步。当今，造粒工艺被认为是药物粒子设计中的实例，如此制备的颗粒的期望性质通过(药物固体和液体粘合剂的)配制变量和与机器相关的工艺参数的组合以精确的方式得到控制。

影响所制造的颗粒质量的主要配制变量是药物固体粒度分布，液体粘合剂对固体的湿润，固体溶解度以及液体粘合剂的特征和用量。造粒生长过程的知识正在迅速增加，已经确认了影响造粒行为的三个主要过程。这三个主要过程被确认为湿润和成核，固化和生长，以及磨损和破裂。造粒领域中的研究人员认为，对所确认的过程的理解将使得能够预计配制变量和过程参数是如何合起来影响制造的颗粒。

在造粒工艺中，影响颗粒质量的主要过程变量有混合器中的叶轮速度、造粒时间、温度和液体粘合剂的添加方法。

不合适的造粒在下游工艺中产生了诸如结块(caking)、分离(segregation)和差的压片性能等问题，因此造粒工艺被认为是固体剂型制造中的非常重要步骤。

造粒工艺的一个关键因素是粘合剂液体的分配和液滴尺寸，这对湿润产生重要影响。液滴尺寸还影响颗粒的生长行为。如果液体粘合剂液滴尺寸比原始粒子的尺寸大得多，这导致了浸渍机理(immersion mechanisms)的生长，而非分配机理(distribution mechanism)的生长，从而导致过大颗粒的产生。在使用前需要将该过大颗粒在进一步的过程中切割成较小颗粒。为了切割所述颗粒，在混合器中需要存在切割器，切割过程取决于切割器速度和分解过湿润团块的剪切力。

因此，液体粘合剂添加方法对于所制造的颗粒的质量非常重要。按惯例，使用两种主要方式添加液体粘合剂：将待分配的液体粘合剂倾倒和喷雾。

倾倒法(pour-on method)包括将液体粘合剂直接倾倒在药物固体移动床上，而不进行任何液体粘合剂分散。倾倒法的液体粘合剂分配仅仅取决于机械混合，这是该方法导致非常差的初始液体粘合剂分配的原因。这种不均匀液体粘合剂分配导致高含湿量(moisture content)和较快生长的局部区域，而其它区域仍未造粒。

尽管倾倒法具有一些优点(包括加工容易行和加工时间短)，但是由于上述缺点(液体粘合剂的不均匀分配)，在液体粘合剂的精确和均匀分配对于由此制造的颗粒质量很重要的情况下，这种方法不适合。

对于液体粘合剂分配，喷洒法(spray-on method)提供了更精确的方法。这种方法包括通过使液体粘合剂以高压和高速通过一个或几个喷嘴将液体粘合剂分散成液滴。将所述液滴在压力下喷洒到药物固体移动床上。为了避免过湿润，理想的是缓慢添加液体粘合剂。与倾倒法相比，在喷洒法中，缓慢添加液体粘合剂。而且，在喷洒法中为了改善液体粘合剂分配，使用小喷嘴进行喷洒。较小喷嘴及其导致的较小液滴提供较好的液体粘合剂分配。