[发明专利]交叉反应性和双特异性抗-IL-17A/F抗体

说明书

发明领域

本发明一般涉及与IL-17A和IL-17F交叉反应的抗体，和双特异性抗-IL-17A/F抗体，以及它们的用途。

发明背景

白介素-17(IL-17)是来自T细胞的促炎分子，其刺激上皮、内皮和成纤维细胞来产生其它的炎性细胞因子和趋化因子，包括IL-6、IL-8、G-CSF和MCP-1[参见，Yao，Z.等人，J.Immunol.(免疫学杂志)，122(12)：5483-5486(1995)；Yao，Z.等人，Immunity(免疫)，3(6)：811-821(1995)；Fossiez，F等人，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，183(6)：2593-2603(1996)；Kennedy，J等人，J.Interferon Cytokine Res.(干扰素细胞因子研究杂志)，16(8)：611-7(1996)；Cai，X.Y等人，Immunol.Lett(免疫学通讯)，62(1)：51-8(1998)；Jovanovic，D.V等人，J.Immunol.(免疫学杂志)，160(7)：3513-21(1998)；Laan，M等人，J.Immunol.(免疫学杂志)，162(4)：2347-52(1999)；Linden，A等人，Eur Respir J(欧洲呼吸杂志)，15(5)：973-7(2000)；和Aggarwal，S.和Gurney，A.L.，J Leukoc Biol.(白细胞生物学杂志)71(1)：1-8(2002)]。IL-17也与其他细胞因子，包括TNF-α和IL-1β协同作用来进一步诱导趋化因子的表达(Chabaud，M等人，J.Immunol.(免疫学杂志)161(1)：409-14(1998))。白介素-17(IL-17)对多种类型的细胞表现出多效的生物学活性。IL-17也具有诱导ICAM-1表面表达、T细胞增殖和CD34⁺人祖细胞的生长和向中性粒细胞的分化的能力。IL-17还参与骨代谢，并且已经表明在以存在激活的T细胞和TNF-α产生为特征的病理状态如类风湿性关节炎和骨植入体的松动中发挥重要作用(Van Bezooijen等人，J.Bone Miner.Res.(骨和矿物质研究杂志)，14：1513-1521[1999])。发现与来自正常个体或骨关节炎的患者相比，来自类风湿性关节炎患者的滑液组织的激活的T细胞分泌更高量的IL-17(Chabaud等人，Arthritis Rheum.(关节炎和风湿病)，42：963-970[1999])。人们提出这种促炎细胞因子活跃地促进类风湿性关节炎中的滑液炎症。除了其促炎作用，IL-17似乎通过另一种机制促进类风湿性关节炎的病状。例如，已经显示IL-17诱导破骨细胞分化因子(ODF)mRNA在成骨细胞中的表达(Kotake等人，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，103：1345-1352[1999])。ODF刺激祖细胞分化成破骨细胞(参与骨吸收的细胞)。由于IL-17在类风湿性关节炎患者的滑液中显著升高，似乎显示IL-17诱导的破骨细胞的形成在类风湿性关节炎的骨吸收中发挥重要作用。IL-17也被认为在某些其它自身免疫性病症如多发性硬化(Matusevicius等人，Mult.Scler.(多发性硬化)，5：101-104(1999)；Kurasawa，K等人，Arthritis Rheu(关节炎和风湿病)43(11)：2455-63(2000))和银屑病(Teunissen，M.B等人，J Invest Dermatol(皮肤病学研究杂志)111(4)：645-9(1998)；Albanesi，C等人，J Invest Dermatol(皮肤病学研究杂志)115(1)：81-7(2000)；和Homey，B等人，J.Immunol.(免疫学杂志)164(12：6621-32(2000))中发挥关键作用。