[发明专利]1,4-苯并*嗪化合物及其衍生物作为治疗药物用于治疗神经变性病状

说明书

技术领域

本发明大体涉及神经变性病领域，并且更具体而言，涉及新的组合物和方法以防御神经变性，所述神经变性包括疾病，如阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或杭廷顿舞蹈病；和病状，如缺血性发作(缺血性中风，ischemic stroke)和外伤性脑损伤。

背景技术

在没有限制本发明范围的情况下，本发明的背景被描述与充当神经保护剂抵御神经变性病理疾病(pathologies)的新治疗化合物有关，所述神经变性病理疾病包括阿耳茨海默病、帕金森病或杭廷顿舞蹈病；和病状，如缺血性发作。

疾病，如阿耳茨海默病、帕金森病、ALS、杭廷顿舞蹈病以及病状如缺血性发作和外伤性脑损伤每年影响着数百万的个体，并对社会施加巨大的财政负担。这些病状的特点是神经元的异常和过度损失。现在还没有防止这些病理疾病中神经元死亡的有效策略。

神经变性病，如阿耳茨海默病(AD)以神经元纤维缠结、神经炎性斑和神经元细胞死亡为特征。阿耳茨海默病是一种退行性疾病和致死性疾病并且以脑中斑和缠结为特征，没有针对阿耳茨海默病的已知的治愈方法。尽管也存在不太普遍的早发性形式，阿耳茨海默病以其最常见的形式折磨着65岁以上的个体。

发明内容

利用神经变性的组织培养范例，本发明者已经合成并针对预防神经元死亡的能力筛选了小分子化学化合物。这些研究已经引起了对作为具有有效神经保护活性的化合物的2-亚苄基-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮的识别。本文已经证明2-亚苄基-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮及其衍生物能够保护脑中的敏感神经元群，并因而代表了治疗神经变性病状的治疗途径。现在还没有治愈、减轻或治疗神经变性疾病的有效策略。以前并没有表明1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮类化合物防御神经变性。这些化合物代表了一种新的治疗工具。

本发明包括1，4-苯并嗪化合物，如HSB13及其衍生物作为在治疗神经变性疾病中的新治疗工具，所述神经变性疾病包括、但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化，以及神经病状，如缺血性发作和外伤性脑损伤。本发明包括组合物以及制作和使用组合物的方法，所述组合物包括许多不同的1，4-苯并嗪化合物及其衍生物。1，4-苯并嗪化合物及其衍生物在神经变性的组织培养模型中被评价。这些化合物在神经变性的不同组织培养模型中是保护性的。

本发明描述了在神经变性的组织培养模型中高度神经保护性的1，4-苯并嗪类的几种化合物。借助假设并且绝不限制本发明，发现使用药理学抑制剂提出了这些化合物的作用机制不涉及Raf-MEK-ERK或PI 3激酶-Akt信号通路，也不涉及其它的存活促进分子，如蛋白激酶A(PKA)、钙-钙调蛋白激酶A(CaMK)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)。

1，4-苯并嗪化合物及其衍生物被发现在以化学方法诱导的杭廷顿舞蹈病的小鼠模型中减少纹状体变性(striatal degeneration)并改善行为特性。包括化合物如HSB-13、HSB-22和ASK-2的几种1，4-苯并嗪保护培养的小脑颗粒神经元免于由低钾处理引起的死亡。HSB-13保护HT-22成神经细胞瘤细胞免于同型半胱氨酸(HCA)引起的神经毒性。也发现ASK-2保护原代皮层神经元免于HCA引起的神经毒性。HSB-13在杭廷顿舞蹈病的3-硝基丙酸小鼠模型中降低纹状体变性并改善行为特性。

本发明描述了对这些化合物中的一种——(Z)-6-氨基-2-(3，’5’-二溴-4’-羟基(hydrozy)亚苄基-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮，其被指定为HSB-13——在3-硝基丙酸(3-NP)诱导的杭廷顿舞蹈病小鼠模型中的研究。HSB-13在被给予3-NP的小鼠中减少了纹状体变性并改善了行为特性。发明者发现，化合物HSB-13在得到充分表征和接受的杭廷顿舞蹈病模型系统和淀粉样前体蛋白(APP)毒性果蝇(Drosophila)模型中是保护性的。本发明HSB-13化合物家族及其新产生的衍生物代表了神经变性疾病治疗中新的治疗工具。