[发明专利]制备琥珀酸的方法

说明书

本发明涉及制备广泛用于医药、营养和化妆品工业的生物学活性琥珀酸(ЯК)的方法。

琥珀酸是植物和动物的所有活有机体能量循环中必不可少的代谢物之一，在动物的有机体中，琥珀酸与孤独受体协作还提供许多信号功能。

从15世纪开始就已知琥珀酸的医药性质，并且首先记载在1493年的亚美尼亚Амасиаци药典中(见Амасиаци А.Ненужное для неучей(средневековый энциклопедический словарь)，http://libbox.info/book_reading_91900.html)[1]。

琥珀酸具有许多性质：“催化地”促进能量交换活化，并具有强心、辐射防护、轻微利尿作用。

但是实验指出“天然”(得自琥珀)和通过各种方法合成的琥珀酸在它们的生物学活性方面是不同的。合成样品主要具有明显的利尿性质以及一定程度的增能性质。我们进行了许多可以充分地确定琥珀酸的生物学活性的实验，其中有为所得的产物提供技术对照的那些实验。我们检查了通过各种技术获得的多于150种的样品。由于缺少允许揭示样品间差异的物理化学方法，所以我们研发了和应用了可靠地测量生物学活性的生物学测试。

已知几种琥珀酸的制备方法，它们使用不同种类的原料：首先是马来酸酐、马来酸、丁二烯橡胶、糠醛等。通常，这些发明人都未公开琥珀酸的生物学活性水平。

“揭示不同种类的生物学活性”的琥珀酸制备方法(俄罗斯专利2236398号[2]和2098804号[3])基于用过氧化氢将糠醛氧化，在可变的pH值(＜4-7)下添加碱性试剂，然后通过中和、蒸发及从丙酮和水中重结晶将产物纯化以除去痕量的马来酸、富马酸和草酸。由于明显复杂的合成技术(步骤多，并且使用可燃的有机溶剂，这要求特别的操作条件)以及必需重结晶的额外阶段，所以几乎不实现本申请所公开的产率(90％)。用该方法得到的琥珀酸的生物学活性是有限的：根据进行的测试，这种酸主要是利尿剂。此外，所述方法未产生满足食品安全要求的产物：产物含有大量有害杂质。

还有许多在升高的温度和压力下，通过马来酸酐(马来酸)的液相催化还原制备琥珀酸的方法。

已知的琥珀酸制备方法中所用的催化剂是元素周期表中VIII族的金属(镍、钌、钯、铑或铂)，它们为骨架接触或施用在各种载体上(活性炭、氧化铝、硅藻土、石棉等)的形式。

所有这些方法的共同缺点是与高含量的贵金属接触，并且每单位重量活性组分的产率不高。

用上述方法获得的琥珀酸的生物学活性的数据尚未在专利中出现。

在俄罗斯专利2129540号[4]中，在含钯的载体催化剂的存在下，并使用钯-镍或钯-铁催化接触，在水中进行马来酸酐或马来酸的氢化。该方法允许实现琥珀酸的高产率(高达99.7％)，并且实现高生产率和高质量(熔点为186.8-187℃，主要物质含量高达99.8％；无杂质马来酸和富马酸)。

根据我们的测试，该方法的缺点是通过氢化制备的高纯琥珀酸的生物学活性不同于通过琥珀碎屑的热解得到的天然琥珀酸的生物学活性。

最接近本发明的方法的是高纯度的生物学活性琥珀酸的制备方法，所述方法通过以下步骤进行：在水性介质中，于非均相催化剂上将马来酸酐(马来酸或富马酸)氢化，该催化剂的活性相是钯和铁与琥珀酸、马来酸或富马酸或它们的碱性盐的配合化合物(俄罗斯专利2237056号)[5]。制备配合物形式催化剂的方法包括一定的条件下的几个连续混合各种催化剂成分的阶段。将催化配合物在它们形成时施用于载体上。通过这种方法获得的琥珀酸的生物学性质类似于天然琥珀酸的生物学性质。

这种方法的缺点是要求单独的初步多阶段步骤以合成催化剂，其包括：

-制备3-4种初始溶液；

-使载体材料成为浆液；

-在pH检测下连续定量给料初始溶液；

-定量给料每种初始溶液后保持在一定的温度下；

-过滤催化剂悬浮液；

-在滤器上洗涤催化剂；

-将催化剂干燥至一定的残留水分。

由于这些复杂的步骤会遇到这样的问题：在从实验室转换至工业装置以及不同类型的装置上获得的琥珀酸的生物学活性不稳定(见本申请实施例13所述技术的测试结果)。低于60％的实验室合成的琥珀酸样品具有生物学活性。在根据上述步骤合成的工业生产样品中，仅12％的批次具有合适的生物学活性。

本申请的目的是改进琥珀酸的制备方法，从而产物会具有高纯度，同时具有稳定的生物学活性和适应原性活性。