[发明专利]作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的、具有3-氮杂二环[3.1.0]己基取代基的吡啶酮衍生物，该衍生物为代谢型谷氨酸受体2亚型(metabotropic glutamate receptor subtype 2，简称“mGluR2”)的正变构调节剂，可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神疾病、以及涉及代谢型受体亚型mGluR2的疾病。本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物、这种化合物和组合物的制备方法、以及这种化合物在预防或治疗神经和精神疾病与涉及mGluR2的疾病方面的用途。

背景技术

谷氨酸是哺乳动物的中枢神经系统中最主要的氨基酸类神经递质。谷氨酸在许多生理功能中起着重要作用，所述生理功能例如学习和记忆，还包括感官知觉、突触可塑性进展、运动控制、呼吸、以及心血管功能的调节。此外，谷氨酸处于几种不同的、存在谷氨酸能神经递质失调的神经与精神疾病的中心。

谷氨酸通过离子型谷氨酸受体通道(ionotropic glutamate receptors channels，简称“iGluRs”)、以及负责快兴奋传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体来介导突触神经传递。

此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，后者对突触效能的微调有更大的作用。

谷氨酸通过与mGluRs的氨基末端大胞外结构域(此处称为“正构结合位点”)结合来激活所述代谢型谷氨酸受体。这种结合导致所述受体的构象发生变化，从而使G蛋白和细胞内信号转导通路被激活。

所述mGluR2亚型通过Gαi蛋白的激活与腺苷酸环化酶负连接，所述Gαi蛋白的激活导致对突触中谷氨酸释放的抑制。在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中，mGluR2受体主要大量存在于大脑皮层、丘脑区、副嗅球、海马状突起、扁桃体、尾壳核神经和伏隔核神经等处。

激活的mGluR2在临床试验中表现出可以有效地治疗焦虑症。此外，激活的mGluR2在各种动物模型中表现出有效性，因而代表一种潜在的用于治疗精神分裂症、癫痫症、成瘾/药物依赖、帕金森症、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿舞蹈症的新治疗方法。

迄今为止，针对mGluRs的大多数可用药理工具为正构配体，其激活谷氨酸结构类似物家族中的几个成员。

作用于mGluRs的选择性化合物的开发新途径是识别这样的化合物：该化合物通过变构机理发生作用，通过与高度保守的正构结合位点不同的位点相结合来调节所述受体。

最近出现了作为新型药理实体、提供这种有吸引力的选项的mGluRs的正变构调节剂。有各种不同的化合物被报道为mGluRs正变构调节剂。专利文献WO2004/092135(申请人为NPS & Astra Zeneca)，WO2004/018386、WO2006/014918和WO2006/015158(申请人为Merck)，WO2001/56990(申请人为EliLilly)，WO2007/135527和WO2007/135529(申请人为Pfizer)，以及WO2006/030031、WO2007/104783和WO2006/030032(申请人为Addex & Janssen Pharmaceutica)分别描述了作为mGluR2正变构调节剂的苯磺酰胺、乙酰苯、茚酮、吡啶基甲基磺酰胺、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、噻吩并吡啶/嘧啶、3-氰基吡啶和吡啶酮衍生物。所有这些公开的化合物中，没有一种化合物与本发明化合物的结构相关。

据报道，这些化合物本身不会激活所述受体，但它们却能使所述受体对谷氨酸浓度产生最大反应，而如果没有这些化合物的话，受体本身对谷氨酸浓度只会产生最小的反应。基因突变分析明确显示，mGluR2正变构调节剂的结合在所有正构位点均没有发生，而只发生在位于受体的七跨膜区内的变构位点。