[发明专利]用于肺结核的联合疗法

说明书

发明领域

本发明涉及治疗肺结核包括多药物抵抗性种类和潜伏性肺结核的方法，更具体地说，本发明涉及治疗哺乳动物肺结核的方法，包括对有此需要的所述哺乳动物给予有效量的式(I)的化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺或其药学可接受的盐与至少两种用于治疗肺结核的药的组合。本发明还涉及药物组合物，其包含：i)治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐；(ii)治疗有效量的至少一种用于治疗肺结核的药；和(iii)一种或多种药学可接受的载体或介质。

发明背景

肺结核(TB)每年导致全世界约160万人死亡，从而使得它成为继HIV后成年人的第二个主要杀手。每年出现近500,000多药物抗性(MDR)TB的新病例，并且近期出现的广泛抗药性(XDR-TB)TB预示无法治疗的TB的疾病流行(参见Dorman，S.E.等人，Nat.Med 13：295-298 2007，Zignol，M.等人，J Infect.Dis 194：479-485，2006)。需要具有潜在抗-肺结核活性的新药，尤其是针对非乘方繁殖性耐药株(non-multiplying persisters)的新药以缩短治疗TB的期间且由此有利于直接观察疗法的全面实行(参见O′Brien，R.J.等人，Am.J.Respir.Crit Care Med.163：1055-1058，2001)。

目前，治疗药物敏感性肺结核由至少如下药物的联合给药组成：异烟肼、利福平、和吡嗪酰胺。为了进行有效治疗，在治疗的初期的8周给予患者上述举出的药物，在此过程中联合用药以杀灭快速繁殖的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)并且预防抗药性发生。治疗初期后是18周的持续或杀菌期，在此过程中给予两种或多种杀菌药物(例如异烟肼和利福平)，以杀灭结核分枝杆菌的间歇分裂的群体(非乘方繁殖耐药株)。

尽管上述举出的联合用药在4-6个月时间内共同提供针对敏感性结核分枝杆菌感染的治疗，但是这种联合疗法并非总是成功，尤其是在潜伏抗药性菌株的患者中。此外，由6个月组成的长期治疗可能导致令人不愉快的副作用。此外，使用相对长期治疗的依从性一般较差。这种不依从性可以导致治疗失败，从而造成抗药性发生。

唑烷酮类包括一类蛋白质合成抑制剂，其通过预防初期复合物形成来阻断翻译(就机制而言参见K.Leach等人，Molecular Cell，26：4，460-462，2007)。唯一销售的唑烷酮-利奈唑胺(LZD，)具有对革兰氏阳性菌的活性并且目前批准用于合并的皮肤和皮肤结构感染和医院获得性肺炎(包装插页)。然而，它还对许多分枝杆菌种类包括结核分枝杆菌具有活性，因此，其MIC范围在0.125-1μg/mL，MIC₅₀为0.5μg/mL，MIC₉₀为1μg/mL(参见Alcala，L.，等人，Antimicrob Agents Chemother 47：416-417，2003；Cynamon，M.H.，等人，Antimicrob Agents Chemother 43：1189-1191，1999；Fattorini，L.，等人，Antimicrob Agents Chemother 47：360-362，2003)。作为结果，LZD已经用于治疗标记适应征外的MDR-和XDR-TB抵抗性病例。尽管几个病例系列启示LZD可以在这种病例中促成成功的痰培养转变，但是其在TB患者中的个体活性及其对联合方案的精确贡献仍然不清楚。这些研究还显示LZD给药期限可以受可能与长期给药一起发生的血液和神经毒性的限制(参见Fortun，J.，等人，56：180-185，2005；Park，I.N.，等人，Antimicrob Chemother 58：701-704，2006；Zignol，M.，等人，J Infect.Dis 194：479-485，2006)。因此，在体内对结核分枝杆菌具有更有效活性并且在延长给药时具有较低毒性风险的新唑烷酮类是所期望的。