[发明专利]PDE10抑制剂以及相关组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请依照35U.S.C.§119(e)，要求2008年8月5日提交的第61/086,406号美国临时专利申请、2008年11月26日提交的第61/118,088号美国临时专利申请以及2009年6月18日提交的第61/218,311号美国临时专利申请的权益，这些申请以引用的方式整体合并入本文。

背景技术

技术领域

本发明一般地涉及具有与PDE10抑制剂同样活性的化合物，还涉及含有该化合物的组合物，以及通过向有需要的温血动物给予这样的化合物以治疗各种疾病的方法。

相关技术说明

环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)代表酶的较大超家族，已知PDE具有模块结构，其带有与羧基末端接近的保守催化域，并且调节域或基序通常靠近氨基末端。PDE超家族目前包括十一个PDE家族中的大于二十个不同的基因亚群(Lugnier，C.，“Cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE)superfamily：a new target for the development of specific therapeutic agents.(环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)超家族：特效治疗剂的新目标)”Pharmacol Ther.2006 Mar；109(3)：366-98)。

最近由三个不同的研究组同时报道公开了一种PDE，PDE10(Fujishige等，“Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP(PDE10A)(水解cAMP和cGMP的新颖人类磷酸二酯酶(PDE10A)的克隆及表征)，”J Biol Chem 1999，274：18438-18445；Loughney等，“lsolation and characterization of PDE10A，a novel human 3’，5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE10A，新颖的人类3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶的分离和表征)，”Gene 1999，234：109-117；Soderling等，“Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family：PDE10A(双底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征)，”Proc Natl Acad Sci USA 1999，96：7071-7076)。PDE10具有同时水解cAMP和cGMP的能力；然而，cAMP的K_m约为0.05μM，而cGMP的K_M为3μM。此外，对cAMP水解的V_max比cGMP的低五倍。由于这些动力学，PDE10对cGMP的水解在体外被cAMP有效抑制，这表明PDE10可以在体内发挥抑制cAMP的cGMP磷酸二酯酶的作用。与PDE8或PDE9不同，PDE10由具有2.6μM IC₅₀(50％抑制浓度)的IBMX抑制。(参见Soderling和Beavo，“Regulation of cAMP and cGMP signaling：new phosphodiesterases and new functions(cAMP和cGMP的信号调节：新的磷酸二酯酶和新的功能)，”Current Opinion in Cell Biology，2000，12：174-179)。