[发明专利]制备保护的α-酮β-氨基酯和酰胺

说明书

交叉参考

本申请要求2008年7月3日递交的美国系列No.61/078，059的优先权。前述申请的全部内容在此作为参考并入本发明。

本发明的背景

肽基α-酮酯和α-酮酰胺在药用化学中可广泛用作蛋白水解酶如丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶的有效抑制剂。其细胞靶包括钙蛋白酶(一种涉及中风，阿耳茨海默氏疾病和肌肉营养不良的钙活化半胱氨酸蛋白酶)，半胱氨酸天冬氨酸酶(一种在细胞凋亡中发挥作用的半胱氨酸蛋白酶)，和凝血酶(一种将纤维蛋白原转化成纤维蛋白的丝氨酸蛋白酶)。尤其是，β-氨基α-酮酰胺等排物作为用于治疗HIV和C型肝炎的病毒蛋白酶抑制剂受到关注。

获得β-氨基α-酮酰胺的常规途经总是依赖于N-保护的α-氨基酸衍生物的单碳同素化。一种使用氰化物作为单碳附加物的方法已被Manoz等人描述于Bioorg.Med.Chem.，2，1085-1090(1994)。在该例子中，在随后氧化步骤中在带氮的碳上发生差向异构化，得到α-酮酰胺作为非对映体的1:1混合物。相比之下，一种包括将异腈加成到N-保护的α-氨基醛上的有规立构方法已被Banfi等人描述于Tetrahedron Lett.，43，4067-4069(2002)。第二有规立构方法包括将(氰基亚甲基)正膦加成到氨基酸衍生物上，例如由Wasserman等人描述于J.Org.Chem.，62，8972-8973(1997)。该路径起始提供一种酰基氰基正膦中间体A，然后在臭氧解和伯胺处理时转化成β-酮酰胺产物B。

当所需的α-氨基酸是可容易得到的天然氨基酸时，这些单碳同系物化路径最有用。但如果必要的起始原料是非天然(非蛋白质的)氨基酸，那么出现一个一般性限制。这些氨基酸自身通过昂贵的多步合成顺序而制备且在某些情况下不能以足够量获得以支持商业药物制造。

另一问题是β-氨基α-酮酰胺官能度对酸性和碱性试剂的敏感度。这可影响该分子在肽中的引入。该问题的一种解决方案由Papanikos等人描述于J.Combin.Chem.，6，181-195(2004)。在该工艺中，β-氨基α-酮酰胺首先被合成为对映异构体纯的形式并随后在一个单独的步骤中被保护为1,3-二硫戊环衍生物。在被引入肽之后，二硫戊环官能团被去除，暴露出α-酮酰胺官能度。

相关方案由Powers等人描述于J.Med.Chem.，36，3472-3480(1993)。在Powers的方案中，α-酮酯首先被保护为二硫戊环衍生物和在随后的转化中被转化成α-酮酰胺。但该工艺不是有规立构的。

从以上讨论显然看出，通过一种无需相应α-氨基酸的可得性的途经，可有利地得到对映异构体纯的二硫戊环保护的α-酮酰胺。

一种用于将6-元环二噻烷衍生物对映选择性加成到对映异构体纯的亚磺酰亚胺上的方法已被Davis等人描述于Tetrahedron Lett.，49，870-872(2008)。但如果二噻烷衍生物中的两个硫原子之间的碳原子上的取代基是吸电子官能团，如，酯或酰氨基团，该反应失败。

本发明的简要描述

一般来说，本发明涉及对映异构体纯的β-氨基α-酮(即，β-氨基α-酮)酯，酰胺，和酸，和用于制备它们的方法。在本文中作为结构式I，IV，V，和VI描述和显示的这些化合物可用于制造在本文中作为结构式VII和VIII而显示的包含α-酮的肽基化合物。

一方面，本发明提供了一种用于制备具有结构式(S，S_S)-I或(R，R_S)-I的被保护为1,3-二硫戊环衍生物的对映异构体纯，α-酮β-亚磺酰酯的方法。

在结构式(S，S_S)-I或(R，R_S)-l中，R₁和R₃分别独立地是烷基或芳基；和R₂是在任何可得的环碳原子上键接至结构式I的带氮的碳原子(即，C*)上的烷基，环烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基。该方法包括将对映异构体纯的具有结构式(S_S)-II或(R_S)-II的亚磺酰亚胺

与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯

在足够强度的碱的存在下混合以使结构式III的二硫戊环氢去质子化，其中结构式II中的R₁和R₂和结构式III中的R₃如上对结构式I的定义，以生成具有结构式(S，S_S)-I或(R，R_S)-I的α-酮β-亚磺酰酯。