[发明专利]微球形多孔可生物相容支架及制造该支架的方法和装置

说明书

相关申请的相互参考

本申请对2008年10月30日提交的美国临时序列号61/197,803主张权益，该临时申请通过参考完整并入本文。

技术领域

本发明提供了包含大孔和微孔的双孔聚合物微球，以及制造此类微球的方法和装置。本发明进一步提供了使用双孔聚合物微球的方法。

背景技术

合成的可生物相容的多孔支架，例如在美国专利号6,337,198(Levene等)中公开的那些，可被用作支撑细胞生长和组织再生的框架。Levene等公开了具有双孔分布的基于聚合物的支架的制造方法，其中较大的孔为约50到约500微米，而较小的孔小于20微米。Levene等的支架结构的缺点之一是其相对大的总尺寸。Levene等公开的支架是使用模具(或碟)制造的，该模具形成具有碟形状的连续聚合物超结构。Levene等描述了直径为8mm且厚度为2-3mm的碟。该尺寸的支架必须手术植入到靶向位点，而不适于通过导管、针头或管道进行注射，也不适于向体内更小的环境例如血管环境递送。

本领域已知固体可生物相容的球(无孔)是充分阻断血液向靶向组织(例如癌组织)流动以对抗这些组织生长的一种手段。这些技术被称作栓塞或栓塞治疗——参见Liu等，JVIR 2005，16(7)：911-935和Chua等，Clinical Radiology2005，60(1)：116-122。这些固体球也可以递送放射以向靶向组织提供放射治疗——参见Salem等，JVIR 2006，17(8)：1251-1278。但是，可能并不希望在靶向区域中完全栓塞，因为需要血流来提供氧气。

因此，对适于通过导管、针头或管道注射，适于向活生物内(体内)的微环境中递送并悬浮其中，且能够提供具有最小或最佳栓塞效应的持续血流的较小尺寸的多孔支架结构(例如微球)存在普遍需求。

发明概述

结合系统、工具和方法对以下实施方案及其各方面进行描述说明，所述系统、工具和方法是示例性和说明性的而不限制范围。在阅读说明书和研究附图后，相关领域的其它限制对本领域技术人员将是显而易见的。在各种实施方案中，上述问题中的一或多个已被减少或排除，而其他实施方案针对其他改善。

一方面，本发明提供了制备双孔聚合物颗粒的方法，所述方法包括：(a)提供包含基质聚合物、第一溶剂和第二溶剂的均质溶液；(b)向该溶液中加入大孔间隔子材料；(c)将该溶液的液滴注射进淬冷装置中；(d)淬冷该溶液的液滴，以将该基质聚合物固化成具有大孔和微孔的颗粒；(e)从该淬冷装置提取基本为球形的颗粒，并任选地筛分该颗粒；和(f)任选地从该颗粒中洗出该大孔间隔子材料。在该方法的一些实施方案中，(a)-(f)中的一项或多项在温度低于42℃执行。在该方法的一个实施方案中，(a)-(f)各项在温度低于42℃执行。本发明还提供了通过这些方法制造的颗粒。在一些实施方案中，该颗粒是微球，例如基本球形的微球。在其它实施方案中，该颗粒进一步包含添加剂。

第二方面，本发明提供了包含基质聚合物的双孔颗粒，其中该颗粒包含直径范围在约20到约500微米的大孔和直径范围在约1到约70微米的微孔，且其中该微球的直径范围为约50到约1100微米。在一些实施方案中，该颗粒是微球，例如基本球形的微球。在其它实施方案中，该颗粒进一步包含添加剂。在其它实施方案中，该颗粒进一步包含细胞。

第三方面，本发明提供了在患者中完全或部分栓塞的方法，其包含对患者施用本发明提供的双孔颗粒。在一些实施方案中，该颗粒提供或允许了血管、静脉、动脉、组织或器官的暂时或连续灌注，例如与颗粒不存在时的灌注量相比约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约95％的灌注。

第四方面，本发明提供了在患者中治疗或控制癌或肿瘤、或其症状的方法，其包含对患者的直接或间接向癌或肿瘤供血的血管、静脉或动脉施用本发明提供的双孔颗粒。在某些实施方案中，该颗粒提供或允许了癌或肿瘤的暂时或连续灌注。

第五方面，本发明提供了向患者递送细胞的方法，其包含对患者施用本发明提供的双孔颗粒，其中该双孔颗粒包含细胞。在某些实施方案中，细胞被递送到患者的组织或器官，或者与患者的组织或器官接触。在某些实施方案中，该颗粒提供或允许了细胞被递送区域的暂时或连续灌注。

第六方面，本发明提供了在患者的组织或器官中保留细胞的方法，其包含对患者施用本发明提供的双孔颗粒，其中该双孔颗粒包含细胞，以及让细胞与组织或器官接触。在某些实施方案中，该颗粒提供或允许了细胞被递送区域的暂时或连续灌注。