[发明专利]纳米晶体纳米乳剂

说明书

本发明涉及纳米乳剂形式的纳米晶体制剂，其应用于生物学和医 药领域内。本发明还涉及这些制剂的制备方法及其应用，特别是在医 学成像中的应用。

[现有技术]

纳米晶体，例如发光半导体纳米晶体，也称作量子颗粒或量子点， 具有显著的光化学和光物理学特性以及良好的稳定性，这意味着其应 用在生物学和医药领域中是极为有益的。

因此，在大量应用中提出了用纳米晶体有利地替代通常使用的有 机化合物，例如特别是在如下应用中：

-使用氧化铁纳米晶体的磁共振成像(MRI)(Wagner，V.等人， The emerging nanomedicine landscape，Nat Biotechnol.，2006， 24(10)：p.1211-12171)；

-使用发光半导体纳米晶体的荧光成像和光疗法(Azzazy，H.M.E.， M.M.H.Mansour，and S.C.Kazmierczak，From diagnostics to therapy：prospects of quantum dots，Clinical Biochemistry，2007， 40：p.917-927)；

-热疗法和/或光学成像(Loo，C.等人，Immunotargeted nanoshells for integrated cancer imaging and therapy.Nano Lett.，2005，5(4)：p.709-711)或应用金纳米晶体的X-射线(Kim，D. 等人，Antibiofouling polymer-coated gold nanoparticles as a contrast agent for in vivo X-ray computed tomography imaging， J.Am.Chem.Soc.，2007，129：p.7661-7665)。

这些应用一般涉及对患者给予纳米晶体，例如通过注射。因此， 必须提供这些稳定和适合于注射的、特别是生物相容性的纳米晶体制 剂。

在合成后，一般得到有机配体稳定的形式的纳米晶体，这使得能 够控制其生长。可以通过用在一端上对纳米晶体表面具有亲和力、而 在另一端上对水介质具有亲和力的双功能配体替代所述配体，从而在 生物相容性水介质中增溶纳米晶体。

然而，得到的水性制剂仍然不稳定。实际上，配体与存在于介质 中的其他分子竞争且pH、温度或乃至存在的氧的任意改变都可能使溶 液不稳定并且导致纳米晶体絮凝。就这些纳米晶体而言，还观察到不 需要的蛋白质或DNA非特异性吸收。最终，纳米晶体的内在特性可以 在这种类型的制剂中变性，例如影响发光半导体纳米晶体的量子收率。

为了更好地稳定纳米晶体和保护其特性，建议将它们包囊在不同 系统中，例如一层两亲配体、无机壳或乃至较大的纳米系统。

因此，Schroeder等人描述了将发光半导体纳米晶体包囊在脂质 胶束中：Folate mediated tumor cell uptake of quantum dots entrapped in lipid nanoparticles，J.Control.Release，2007， 124：p.28-34。通过在将成分在氯仿中混合后离心、蒸发溶剂和重新混 悬于水中得到纳米粒，称作脂质滴(lipodots)。就此而言，纳米粒的 大小分布是极大的，60-200nm。认为发光半导体纳米晶体实际上被 包囊在胶束中，然后形成较大的聚集物，这可以解释观察到的荧光明 显受到抑制(-98.5％)。

此外，S.K.Mandal等人(Langmuir 2005，21，4175-4179)描述 了将氧化铁纳米晶体和荧光半导体纳米晶体联合包囊(joint encapsulation)在辛烷纳米乳剂中。然而，这种类型的乳剂因存在辛 烷而不是生物相容性的。

[技术问题]

因此，需要提供适合于生物学和医药领域、特别是医学成像领域 中特定需求的纳米晶体制剂。

更具体地说，需求生物相容性、稳定和保护纳米晶体内在特性的 制剂。

最终，提供能够在体内成像或治疗区域靶向生物分布的制剂是有 益的。

[发明概述]

本发明提出了，将纳米晶体包囊在具有特别稳定配方并且仅使用 对人体注射批准的成分制备的纳米乳剂的油分散相中。