[发明专利]IL6免疫治疗

说明书

背景技术

白介素6(″IL6″)是调节宿主免疫应答、炎症、血细胞生成和癌发生的多效细胞因子。IL6的生物学功能由多组件分子系统介导，该系统具有两种不同的信号转导方式，作用于重叠但不完全相同的细胞群。它们称为顺式信号转导(也称为“经典”信号转导)和反式信号转导。

在顺式信号转导中，IL6结合于细胞表面IL6受体，IL6R的配体结合部分称为IL6Rα或CD126(以前称为gp80)。进而，结合于细胞的IL6|IL6Rα复合物结合于不结合配体但参与信号转导的膜蛋白gp130(也称为IL6ST、IL6Rβ或CD130)，从而诱导gp130二聚化并启动信号转导。因此，顺式信号转导局限于表达细胞表面IL6Rα的细胞类型亚型，通常仅限于(例如)，促分裂原活化B细胞、T细胞亚型、外周单核细胞和某些肿瘤。在细胞表面上形成的三重复合物组装成非常稳定的六聚体，IL6∶IL6Rα∶gp130比例为2∶2∶2(Boulanger等(2003)Science 300：2101)。

在反式信号转导中，可溶性IL6Rα(“sIL6Rα”)与IL6形成的复合物和得到的循环sIL6xR复合物可结合和激活任何表达gp130的细胞(而非也表达IL6Rα的细胞，Taga等(1989)Cell 58：573)。人体中许多，可能是所有或接近所有细胞都表达gp130。由于gp130普遍存在，反式信号转导可影响许多细胞类型，从而有时导致疾病。

膜蛋白gp130也以可溶形式存在(″sgp130″)，其可结合循环中的sIL6xR复合物。但是，sIL6xR复合物能够同等良好地结合膜和可溶性gp130(参见Jones等(2005)J.Interferon Cytokine Res.25：241)。因此，摩尔过量的sgp130可抑制反式信号转导(通过降低循环中可用的sIL6xR复合物的含量)，这不会显著影响顺式信号转导，因为sgp130对细胞结合的IL6|IL6Rα复合物的亲和力比细胞表面gp130低若干个数量级(参见例如，Jostock等(2001)Eur.J.Biochem.268：160)。因此，有证据显示spg130可用于抑制IL6活性(参见例如，Jostock等(2001)Eur.J.Biochem.268：160)。但是，除IL6外，gp130也是gp130细胞因子家族中常见的信号转导蛋白。这类信号转导蛋白包括白血病抑制因子(LIF)、睫状节神经细胞营养因子(CNTF)、神经生成素(NP)、心肌营养素样细胞因子(CLC)、制瘤素M(OSM)、IL-27、IL-31和心肌营养素-1(CT-1)。因此，虽然sgp130可抑制反式信号转导，但将这类化合物给予患者可能产生一些不良的副作用。

多种疾病过程中牵扯到IL-6产量提高，包括阿耳茨海默病、自身免疫病(如类风湿性关节炎、SLE)、炎症、心肌梗塞、佩吉特病、骨质疏松、实体瘤(如结肠癌、RCC前列腺癌和膀胱癌)、某些神经系统癌症、B-细胞恶性肿瘤，如卡斯尔曼病、一些淋巴瘤亚型、CLL和具体的多发性骨髓瘤。在一些情况下，IL-6参与多种增殖通路，因为它能与其他因子，如结合肝素的上皮生长因子和肝细胞生长因子一起发挥作用。

若干IL6和IL6Rα抗体拮抗剂是已知的。例如，就IL6而言，Way等(美国专利申请公开号2007/0178098)公开了IL6的抗体，其从空间上阻断IL6或sIL6xR复合物与gp130的结合(也参见美国专利7,291,721)。例如，就IL6Rα而言，Kishimoto(美国专利5,670,373)公开了抑制IL6活性的IL6Rα的抗体。

附图简要说明

图1A-1C显示通过ELISA特异性检测到，含有与TNFR胞外域融合的各种不同超级(Hyper)-IL6结合域之一的多特异性(交叉受体(Xceptor^TM))融合蛋白能结合超级-IL6，与单独的IL6和IL6R相比这些多特异性融合蛋白优先结合超级-IL6。经测试，只有两种融合蛋白结合IL6，无一结合sIL6R。

图2显示通过ELISA检测到，含有融合于各种不同超级-IL6结合域之一的TNFR胞外域的多特异性融合蛋白能结合TNF-α。

图3显示通过ELISA检测到，含有融合于TNFR胞外域的各种不同超级-IL6结合域之一的多特异性融合蛋白可同时结合超级-IL6和TNF-α。

图4显示通过ELISA检测到含有融合于TNFR胞外域的各种不同超级-IL6结合域之一的多特异性融合蛋白能阻断gp130与超级-IL6的结合。