[发明专利]用于肿瘤治疗的诊断用途的方法和组合物

说明书

相关申请

本申请是国际专利申请，要求来自2008年7月11日提交的美国临时申请号61/080,173的权益，该申请的内容通过参考结合于此。

发明领域

本发明涉及有效用于治疗癌症的诊断法和组合物。

发明背景

癌症是对人类健康最致命的威胁之一。仅在美国，癌症每年影响接近一百三十万新患者，并且是位于心血管病之后的第二致死原因，4名死亡者中占约1名。实体瘤是造成那些死亡中的大部分的原因。尽管已经有某些癌症医学治疗的显著进步，但是全部癌症的全面5年存活率在过去的20年内仅提高了约10％。癌症，或恶性肿瘤，转移并以不受控的方式快速生长，从而使及时的检测和治疗极端困难。

根据癌症类型，患者典型地具有若干种他们可以使用的治疗选择，包括化学疗法、放射和基于抗体的药物。有效用于预测来自不同治疗方案的临床结果的诊断法应该非常有益于这些患者的临床管理。若干研究已经探索了基因表达与确定特定癌症类型的相关性，例如通过突变特异性测定、微阵列分析、qPCR等。这样的方法可以有效用于确定和分类患者表现出的癌症。然而，关于具有临床结果的基因表达的预测值或预后值知之甚少。

因此，存在对各患者的最佳治疗方案的客观、可重复方法的需要。

发明概述

本发明的方法可以用于多种设置，包括，例如，选择用于治疗过程的患者，在用具体治疗方案治疗个体时预测成功的可能性，评估疾病进展，监测治疗效果，确定个体患者的预后和评估个体除受益于抗血管生成治疗以外还受益于具体抗癌治疗的倾向。

本文中提供确定可以除受益于VEGF拮抗剂以外还受益于抗癌治疗的患者的方法，预测患者除对VEGF拮抗剂以外还对抗血管生成治疗的反应的方法，和确定患者除由VEGF拮抗剂以外还由抗癌治疗临床受益的可能性的方法。例如，所述方法包括确定获自患者的样品中的基因表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率，其中样品中该基因的表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率与参照样品中该基因的表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率相比较时的变化表明该患者可以除受益于VEGF拮抗剂以外还受益于抗癌治疗，该患者可能除对VEGF拮抗剂以外还对抗血管生成治疗反应和/或该患者除由VEGF拮抗剂以外还由抗癌治疗临床受益的增加的可能性。

在所述方法的某些实施方案中，所述比率的变化是增加。在另一个实施方案中，所述比率的变化是减小。在某些实施方案中，所述基因是血管生成因子。在某些实施方案中，所述表达水平是mRNA表达水平。在一个实施方案中，mRNA表达在肿瘤细胞中。在某些实施方案中，所述血管生成因子的mRNA表达水平与VEGF-A的mRNA表达水平之间的比率变化是增加。在一个实施方案中，血管生成因子是VEGF-C。在另一个实施方案中，血管生成因子是VEGF-D。在再一个实施方案中，血管生成因子是bFGF。在再一个实施方案中，血管生成因子是VEGFR3。

在某些实施方案中，血管生成因子是VEGF-C且所述方法还包括确定样品中VEGF-D表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率，其中样品中VEGF-D表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率与参照样品中VEGF-D表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率相比增加。在一个实施方案中，与参照样品相比，所述样品中增大的比率表明该患者可以除受益于VEGF拮抗剂以外还受益于抗癌治疗，该患者可能除对VEGF拮抗剂以外还对抗血管生成治疗反应和/或该患者除由VEGF拮抗剂以外还由抗癌治疗临床受益的增加的可能性。在某些实施方案中，所述表达水平是mRNA表达水平。在某些实施方案中，所述表达水平是蛋白表达水平。

在某些实施方案中，血管生成因子是VEGF-C和所述方法还包括确定样品中bFGF表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率，其中样品中bFGF表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率与参照样品中bFGF表达水平和VEGF-A表达水平之间的比率相比增加。在一个实施方案中，与参照样品相比，所述样品中增大的比率表明该患者可以除受益于VEGF拮抗剂以外还受益于抗癌治疗，该患者可能除对VEGF拮抗剂以外还对抗血管生成治疗反应和/或该患者除由VEGF拮抗剂以外还由抗癌治疗临床受益的增加的可能性。在某些实施方案中，所述表达水平是mRNA表达水平。在某些实施方案中，所述表达水平是蛋白表达水平。