[发明专利]用于治疗眼睛和皮肤的疾病和病症的环孢菌素衍生物

说明书

相关申请的相互参引

本申请要求享有2008年7月10日提交的序列号为61/134,510的美国临时专利申请的优先权，该申请以这种具体引用的方式全文纳入本说明书。

技术领域

本发明涉及一种用新环孢菌素衍生物治疗眼睛和/或皮肤的疾病和病症的方法。本发明具体涉及使用某些新环孢菌素衍生物治疗水液缺乏性干眼状态(aqueous deficient dry eye state)、晶状体过敏性眼内炎和眼葡萄膜炎。

背景技术

正常眼睛的外露部分被一薄层泪膜覆盖。连续泪膜的存在对于角膜和结膜上皮组织的健康很重要并为角膜提供视觉上的高质量表面。此外，泪膜的水性部分在眨眼时对眼睑起到润滑剂的作用。此外，已知泪液中包含的某些酶，例如免疫球蛋白A、溶菌酶和β-溶菌素(beta lysin)有抑菌特性。

完好的泪系统能形成并保持正常结构的连续泪膜。泪器由分泌系统(源头)、分配系统和排出系统(漏点(the sink))。在分泌系统中，泪水由主泪腺和副泪腺提供。

泪膜的主体是由这样的泪水构成的。泪水的持续产生和排出对于保持角膜和结膜上皮组织处于湿润状态、为上皮呼吸提供营养、提供抑菌物质和通过泪水流动清洁眼睛表面是很重要的。

泪膜异常包括泪水产生的完全的或部分的缺陷(干燥性角膜结膜炎或KCS)。

在相对较轻的情况下，KCS的主要症状是对外源物质敏感或轻微的搔痒感。这可能会发展为持续而强烈的灼烧感或刺激感，这会使患者虚弱。

更严重的形式可发展至罹患丝状角膜炎，这是一种疼痛的病症，其特征是出现许多细线和细丝附着在角膜表面。证据表明这些细丝表示正常角膜上皮细胞的连续性被打破。眼睑运动产生的剪切力拉动这些细丝，产生疼痛。治疗这个阶段的KCS非常困难。

KCS常见的并发症是继发性感染。眼睛正常防御机制可能会受到一些破坏，据推测是由于患有KCS的患者泪水中的抗菌性溶菌酶浓度的降低造成的。

尽管KCS可以在没有任何其他明显系统异常性的情况下形成，但是KCS常常与全身性疾病相关。KCS可能作为被称作斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)的巨大的全身牵连性疾病的一部分出现。该疾病一般包括干眼、口干燥和关节炎。

在KCS(作为斯耶格伦综合征的一部分或作为单独的病症)中，在泪腺中可见的最初的组织上的变化是与腺组织退化相关的局灶性淋巴细胞或浆细胞的浸润。这些变化类似于在其他组织的自身免疫疾病中所见的变化，据此推测KCS有自身免疫基础。

斯耶格伦综合征被认为是外分泌腺功能失调。特征性地，泪腺被单核细胞浸润，最终导致腺结构的破坏。

对KCS的常规治疗是针对症状。一般通过用人工泪水替代物补充泪水来治疗水液缺乏性干眼状态。但是，症状的缓解受到所给予的人工泪溶液在眼内的停留时间的限制。给予眼睛的人工泪溶液的作用一般在约30至45分钟内消失。因此，虽然在最初起到缓解效果，但是此类产品的作用不能持续足够长的时间。由于需要按补充正常泪水的需要来反复对眼睛给予人工泪溶液，这对患者来说不方便。此外，这样的治疗仅能减轻干眼状态的症状而不能治愈干眼状态的任何根本病症或起因。

对斯耶格伦综合征患者的泪腺的组织学研究发现了一些泪腺发炎的迹象。这样的炎症可能仅仅是由患者的正常变老造成的。已经提出使用抗炎剂可能会减轻腺体炎症。已提倡在这些病症中全身性地使用皮质类固醇。但是，还没有确定在干眼状态下全身性使用类固醇的优点。在大部分的干眼病例中，长期使用抗炎剂的危害似乎超过了它们的潜在优点。

在干眼状态的治疗中还建议手术方法。在有明显的结膜破坏的情况下，提倡粘膜移植。还建议可在治疗干眼时使用腮腺(唾液)管移植。但是，治疗干眼病症的手术变更疗法是一种明显的补救措施，而对这些改变带来的任何益处还不确定。

还建议经口腔给药毛果芸香碱的稀释溶液以刺激自主神经系统发挥功能来增加泪水的产生。这种治疗方法没有得到普遍支持，因为摄取毛果芸香碱产生很多令人不适的副作用。