[发明专利]伤害感受性疼痛的新型治疗用药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及吗啉衍生物或其可药用盐的用于治疗伤害感受性疼痛的新型药物组合物。

背景技术

疼痛为反映实质性或潜在性组织损伤的自发性复合感觉及针对该感觉的情绪反应，其为多种多样的。另外，疼痛大致可分为躯体性疼痛和心因性疼痛，前者进一步可分为伤害感受性疼痛、神经障碍性疼痛。伤害感受性疼痛为由外部刺激引起的疼痛或由内脏性疾病产生的疼痛。伤害感受性疼痛可分为急性疾病和慢性疾病，其中多数为一旦基础疾病治愈就随之消失的急性疾病，起到由障碍引起的生物学信号的作用。神经障碍性疼痛为由末梢神经或中枢神经中的神经系统的功能障碍引起的慢性疼痛，包括糖尿病引起的疼痛、神经压迫、脊髓损伤等。关于心因性疼痛，与其说是由身体障碍引起的、不如说是由精神障碍引起的、从器质性上难以说明的慢性疼痛，包括慢性头痛、原因不明的腹痛等。在这些疼痛中，慢性(持续性)疼痛对于患者来说痛苦更大，成为治疗对象。特别是在伴随着关节炎或糖尿病、癌症等的慢性疼痛方面，人们不仅要求治疗基础疾病，而且也要求治疗疼痛，但是现有的镇痛剂在药效、安全性方面不够充分。

在伤害感受性疼痛中，伴随关节炎的慢性疼痛的发病与骨、软骨等关节关连组织有关。软骨组织为由软骨细胞和软骨基质构成的组织，与骨一起形成骨骼系统。变形性关节症为关节软骨发生慢性磨损或损伤并且关节的形态发生变形的疾病。变形性关节症分为一次性变形性关节症和二次性变形性关节症两种，由肌肉萎缩、肥胖、力学应力等原因造成的变形性关节症为一次性变形性关节症，由外伤、疾病等明确的原因造成的变形性关节症为二次性变形性关节症。风湿性关节炎为以原因不明的慢性关节炎为特征的疾病，在关节滑膜中发生炎症并发展的话，会产生软骨、骨头的破坏或关节的变形。

关节炎中、特别是变形性关节症的主要症状是疼痛，尽管没有伴随强的炎症，但是慢性疼痛一直持续，患者大多卧床不起，给患者造成大的负担。据报告，伴随膝关节或髋关节发生变形性关节症的患者中，有26％的患者存在非常严重的疼痛(J Rheumatol，23，1037，1996)。对于这些患者来说，广泛用于变形性关节症疼痛的非甾体类抗炎药或环氧化酶2抑制剂的治疗效果有限。

另外，这些药物长期使用时有可能会导致消化道障碍或心血管系统障碍等危险，因此期望研制出有效性高、副作用得以减轻的、针对伴随关节炎的疼痛的治疗药物。

在针对伴随变形性关节症的疼痛进行治疗时，除了甾体类药物、非甾体类抗炎药或环氧化酶2抑制剂外，还可以使用这样的药物：已知该药物具有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制(SNRI)作用，并且使突触间的这些单胺的浓度升高以通过下行性疼痛通路来显示出镇痛作用，或者可以使用通过阿片受体起效的药物。

最近报道，改善了三环类抗抑郁药的副作用的(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺(Duloxetine，度洛西汀)对变形性关节症患者显示出有效性(非专利文献1)。

另外，已知的是，(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐(盐酸茚洛秦)在大鼠脑中对5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取部位具有高亲和性，具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的作用以及抗抑郁作用，在日本和韩国，其用于治疗伴随脑血管障碍的精神科的症状(专利文献1和专利文献2)。另外，已知的是，其光学活性体(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐与(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐一样，也显示出5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制作用(非专利文献3)、并且对神经源性疼痛和糖尿病性神经障碍动物模型有用(专利文献2和3)。

关于Duloxetine和Amitriptyline等，已知它们对大鼠炎症疼痛模型有用(非专利文献4和非专利文献5)。另外，也报道了5-羟色胺摄取抑制剂对关节症有效(专利文献4)。但是，没有关于包括茚洛秦或其光学活性体(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉在内的吗啉衍生物对风湿性关节炎或变形性关节症等伤害感受性疼痛有效的报道。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第4109088号说明书

专利文献2：国际公开WO 2008/111668号小册子

专利文献3：国际公开WO 2008/111669号小册子

专利文献4：国际公开WO 2008/090331号小册子

非专利文献

非专利文献1：The European League Against Rheumatism(EULAR)Congress(欧洲风湿学会会议)，2008年，FRI0338