[发明专利]具有抗癌活性的新型2-脱氧单糖乙酸酯

说明书

相关申请的交叉引用

无。

有关联邦政府研究与开发资助项目的声明

无。

联合研究协议各方名称

无。

有关序列表

无。

发明背景

对糖酵解的依赖与癌症的疾病进程以及己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶活性的持续和显著增加有关。缺氧也是许多实体癌的特征，并且与恶变、转移和治疗抗性有关。此外，癌细胞中的糖酵解可被某些癌基因通过增加肿瘤细胞中的葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达而提高。

恶性神经胶质瘤是原发性脑瘤中最常见的亚型，并且是最致死的人类癌症。在其最具蔓延性的形式即多形性成胶质细胞瘤(GBM)中，尽管已尽最大努力治疗，患者生存期中位值的范围仅为9-12个月。实际上，尽管用放射和化学疗法治疗，大约三分之一的GBM患者的肿瘤仍将继续生长。

治疗成胶质细胞瘤的一个严重缺点是对正常细胞和组织的有害作用。某些肿瘤疗法的致突变潜力常常促进肿瘤抗性，并可引发其它恶性肿瘤。肿瘤还会对其它治疗(例如抗血管生成疗法)产生抗性。因此，需要对正常细胞几乎没有或没有毒性的高糖酵解癌细胞(例如成胶质细胞瘤)的癌症治疗法。

发明概述

本文提供用于治疗包括成胶质细胞瘤或高级(high-grade)神经胶质瘤、高级实体瘤、高级淋巴瘤、高级恶性血液病等原发性肿瘤以及转移性脑瘤等继发性脑瘤在内的肿瘤和肿瘤细胞生长的化合物。本文还提供使用这些化合物抑制糖酵解的方法。另外，本文还披露了用于治疗癌症(例如脑癌和胰腺癌)以及包括帕金森病和癫痫发作在内的其它疾病的方法。所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的下式I化合物或其盐、酯或前药的步骤：

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为H、COCH₃、COCH₂CH₃或COCH₂CH₃CH₃；R₅和R₆各自独立地为H或F(¹⁸F或¹⁹F)。

附图简述

当结合附图阅读时，可以更好地理解前面的发明概述以及下面对本发明的优选实施方案的详细描述。然而，应当了解的是，本发明不限于本文所示的确切安排和手段。

为了更全面地理解本发明及其优势，下面将结合附图进行描述，其中：

图1显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例1的化合物的体外活性。

图2显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例2的化合物的体外活性。

图3显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例5的化合物的体外活性。

图4显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例3的化合物的体外活性。

图5显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例4的化合物的体外活性。

图6显示U87成胶质细胞瘤细胞系中2-DG的体外活性。

发明详述

本文提供用于治疗包括成胶质细胞瘤或高级神经胶质瘤、高级实体瘤、高级淋巴瘤、高级恶性血液病等原发性肿瘤以及转移性脑瘤等继发性脑瘤在内的肿瘤和肿瘤细胞生长的化合物。本文提供的化合物还可以用作确定受治疗者是否患有癌症或其它类型的疾病的诊断剂。所述化合物还可用于抑制糖酵解。

本文提供的方法包括给予有需要的受治疗者治疗有效量的下式I化合物或其盐、酯或前药的步骤：

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为H、COCH₃、COCH₂CH₃或COCH₂CH₃CH₃；R₅和R₆各自独立地为H或F(¹⁸F或¹⁹F)。

真核生物的细胞需要能量来进行细胞过程。这种能量主要贮存在腺苷5’-三磷酸(“ATP”)的磷酸键中。在真核生物中产生能量的途径包括：(1)糖酵解；(2)三羧酸循环(亦称为TCA循环或柠檬酸循环)；和(3)氧化磷酸化。对于要合成的ATP，碳水化合物首先水解成单糖(例如葡萄糖)，脂质水解成脂肪酸和甘油。同样，蛋白质水解成氨基酸。然后，这些水解分子的化学键中的能量通过多个分解代谢途径释放出来，并被细胞利用而形成ATP分子。