[发明专利]用于治疗或预防心力衰竭的神经调节蛋白或其亚序列的治疗性施剂

说明书

【技术领域】

发明领域涉及治疗心力衰竭。更特别是，本发明针对改善的剂量方案，其维持和/或增强施用神经调节蛋白(例如神经胶质生长因子2(GGF2)或其片段)的治疗性益处，而最小化任何潜在副作用。

【背景技术】

与给有需要的患者施用药疗相关的根本性的挑战是耐受性与功效之间的关系。治疗指数是可施用于患者的物质的有效的剂量与检测到对患者的不期望的副作用的剂量之间的范围。一般而言，有效的剂量与副作用起始的剂量之间的差异越大，物质越是良性，及越可能被患者耐受。

心力衰竭(特别是充血性心力衰竭(CHF))是工业化国家中死亡的主导原因之一。成为充血性心力衰竭的基础的因素包括：高血压，缺血性心脏病，暴露于心脏毒性化合物(例如蒽环类抗生素)，辐射暴露，物理创伤及与增加的心力衰竭风险相关的遗传缺陷。由此，CHF常由由于高血压，来自慢性缺血，心肌梗塞，病毒疾病，化学毒性，辐射的对心肌的损伤及其他疾病(例如硬皮病)的对心脏的增加的工作负荷所致。这些病情导致心脏的抽泵能力的进行性降低。起初，由高血压或收缩性组织的损失所致的增加的工作负荷诱导补偿性心肌细胞肥大及左心室壁加厚，由此增强收缩性及维持心脏功能。经时，但是，左心室膨胀，心脏收缩泵功能恶化，心肌细胞经历凋亡性细胞死亡，及心肌功能进行性恶化。

神经调节蛋白(NRGs)及NRG受体包括涉及神经，肌肉，上皮，及其他组织中器官发生及细胞发育的细胞间信号转导的生长因子-受体酪氨酸激酶系统(Lemke，Mol.Cell.Neurosci.7：247-262，1996 andBurden et al.，Neuron 18：847-855，1997)。NRG家族由编码含表皮生长因子(EGF)-样，免疫球蛋白(Ig)，及其他可识别结构域的多种配体的4种基因构成。多种分泌的及附接膜的异构体在此信号转导系统中发挥配体的作用。人中NRG配体的受体是EGF受体(EGFR)家族的全部成员，及分别包括EGFR(或ErbB1)，ErbB2，ErbB3，及ErbB4，也被称为HER1～HER4(Meyer et al.，Development124：3575-3586，1997；Orr-Urtreger et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：1867-71，1993；Marchionni et al.，Nature 362：312-8，1993；Chen etal.，J.Comp.Neurol.349：389-400，1994；Corfas et al.，Neuron14：103-115，1995；Meyer et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91：1064-1068，1994；and Pinkas-Kramarski et al.，Oncogene15：2803-2815，1997)。

4种NRG基因，NRG-1，NRG-2，NRG-3，及NRG-4，定位于不同染色体座位(Pinkas-Kramarski et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91：9387-91，1994；Carraway et al.，Nature 387：512-516，1997；Changet al.，Nature 387：509-511，1997；and Zhang et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：9562-9567，1997)，及共同编码NRG蛋白的种种阵列。NRG-1的基因产物，例如，包括一组大致15种不同的结构上-相关的异构体(Lemke，Mol.Cell.Neurosci.7：247-262，1996 and Peles andYarden，BioEssays 15：815-824，1993)。首先鉴定的NRG-1的亚型包括Neu分化因子(NDF；Peles et al.，Cell 69，205-216，1992 and Wen etal.，Cell 69，559-572，1992)，神经生长因子(HRG；Holmes et al.，Science 256：1205-1210，1992)，诱导活性的乙酰胆碱受体(ARIA；Fallset al.，Cell 72：801-815，1993)，及神经胶质生长因子GGF1，GGF2，及GGF3(Marchionni et al.Nature 362：312-8，1993)。