[发明专利]使用哺乳动物β防御素治疗炎性疾病

说明书

涉及序列表

本申请含有呈计算机可读形式的序列表。该计算机可读形式通过提述并入本文中。

发明背景

发明领域

本发明涉及通过施用哺乳动物β防御素而抑制肿瘤坏死因子α(TNF-alpha或TNF-α)活性，其在多种病症的治疗(包括与发炎相关之病理学病状的治疗)中具有效用。

背景

人防御素

在许多其它元件中，先天免疫的关键组分为个别显示相当大选择性但集体能够快速杀死广谱的细菌、病毒及真菌的抗微生物肽(AMP)。AMP的生物重要性因其在自然界中之普遍分布而更为突出，且其有可能由所有多细胞生物体产生。在人类中，优势AMP为防御素。人防御素为阳离子小肽，基于其三个分子内半胱氨酸二硫键之拓扑学可分为α-防御素及β-防御素。α-防御素可进一步细分为首先自嗜中性粒细胞颗粒分离的α-防御素(HNP1-4)及由Paneth细胞在小肠隐窝中表达的α-防御素(HD5及HD6)。β-防御素主要由多种组织及器官中的上皮细胞产生，所述组织及器官包括皮肤、气管、胃肠道、泌尿生殖系统、肾、胰及乳腺。β-防御素家族最具特征的(best characterized)成员为hBD1-3。然而，使用多种生物信息学工具，已在人基因组中注释了几乎40个编码推定β-防御素同源物的开放阅读框。一些人防御素是组成型产生的，而其它是由促炎性细胞因子或外源微生物产物诱导的。

已经越来越清楚的是，除直接抗微生物活性外，人防御素也具有宽范围的免疫调节/替代性质。所述性质包括诱导多种趋化因子及细胞因子、趋化活性及细胞凋亡活性，诱导前列腺素、组胺及白细胞三烯释放，抑制补体，通过铎样受体(toll-like receptor)信号传导刺激树突细胞成熟，以及刺激由嗜中性粒细胞的病原体清除。此外，人防御素也在伤口愈合、上皮及成纤维细胞的增殖、血管生成(angiogenesis)及血管发生(vasculogenesis)中起作用。

有越来越多的人防御素在许多感染性及炎性疾病中发挥重要作用的证据。发炎和/或感染皮肤中通常观察到人防御素之过表达，很可能是因为由微生物组分或内源性促炎性细胞因子局部诱导。在牛皮癣(psoriasis)中，hBD2及hBD3过于充足，且在患有寻常痤疮(acne vulgaris)或浅表性毛囊炎(superficial folliculitis)的患者的受损上皮中观察到hBD2的显著上调。另一方面，异位性/特应性皮炎(topic dermatitis)与hBD2及hBD3的下调相关。回肠克罗恩氏病(Crohn′s disease)与HD5及HD6的缺陷表达相关，且在结肠中的克罗恩氏病中，hBD2-4的表达下调。

细胞因子

细胞因子为来自高级真核生物的小的分泌多肽，其负责细胞间信号转导且影响其它细胞之生长、分裂和功能。它们是有效的多效性多肽，其例如经由相应受体充当局部或全身性细胞间调控因子，且因此在许多生物过程(如免疫、发炎及造血)中起关键作用。细胞因子由多样细胞类型产生，所述细胞类型包括成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞/单核细胞及淋巴细胞。

TNF-α涉及多种生理病原性过程且可如在宿主防御中具有保护性或如在自体免疫中具有有害性。TNF-α为关键细胞因子之一，其引发且维持发炎反应，且已证明TNF-α失活在下调与自体免疫疾病相关之炎性反应中是重要的。感染后，巨噬细胞大量分泌TNF-α且TNF-α通过刺激内皮细胞产生粘附分子及通过产生为趋化细胞因子之趋化因子来介导嗜中性粒细胞及巨噬细胞募集(recruitment)至感染部位。TNF-α有助于活化白血球及其它炎性细胞且增加损伤组织内之血管渗透性。TNF-α主要由巨噬细胞、单核细胞及树突细胞产生，但也可由多种其它细胞类型产生，所述细胞类型包括淋巴样细胞、肥大细胞、内皮细胞、心肌细胞、脂肪组织、成纤维细胞及神经元组织。

当前的抗炎药通过与TNF-α结合且因此阻止TNF-α向细胞表面上TNF-α之受体传导信号来阻断TNF-α之作用。该类型之阻断具有某些严重的副作用，其中一些为感染，如肺结核、败血症及真菌感染且可能使癌症发病率增加。