[发明专利]具有抗肿瘤活性的铂络合物

说明书

发明领域

本发明的目的是提供具有抗肿瘤活性的铂络合物、其制备方法、含有其的药物组合物以及其在制备治疗肿瘤病变的药物中的用途。

发明背景

在化学疗法的药物中，铂络合物是治疗实体瘤更为有效的药物。特别地，顺铂(顺-二氯二氨合铂(II)；CDDP)是更经常使用并且有效的抗肿瘤药物之一，虽然其施用受到一些严重副作用的限制。此外，耐该药物的肿瘤细胞经常发展，并且大多数实体瘤(例如，肺肿瘤、结-直肠肿瘤和胃肿瘤)对顺铂或者其它化疗剂没有应答。(E.Wong，CM.Giandomenico，Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs，Chem.Rev.1999，99，2451-2466)。

为了鉴别具有降低的毒性、更宽的抗肿瘤活性谱以及与顺铂没有交叉抗性的新的铂络合物，近几十年来，大量的顺铂类似物被研究。这些努力导致出现了第二代铂络合物，其在临床研究中表现出与顺铂类似的抗肿瘤活性的特性。在这些络合物中，卡铂是达到商品化阶段的第二个铂络合物，其没有顺铂毒性的主要限制，但具有相似的抗肿瘤活性谱。最近介绍的在临床实验中的第三代铂络合物是奥沙利铂。其它处于测试中的络合物是化合物AMD0473和赛特铂(satraplatin)。但是，这些新的类似物似乎不可能克服与用顺铂治疗有关的基本问题，即对治疗有应答的肿瘤谱的扩大以及克服抗药性。

最后，关于与目前用于治疗的铂络合物有关的另一个问题是，通过静脉内途径施用后，它们易于通过共价键与血浆蛋白不可逆地结合。该过程的动力学取决于接触时间，在施用后的几个小时内，大于90％的药物被结合。这种与血浆蛋白的高的不可逆的结合可以削弱化合物在人体中的有效性。(S.S.Jacobs等人，Clinical Cancer Research，第11卷，1669-1674，2005及其引用的文献)。

在US 5,117,022和US 6,613,799中公开了与顺铂有关的脂溶性铂络合物。在US 5,117,022中公开的化合物用于结合至脂质体，而据报道，当在造影剂例如碘油中施用时，US 6,613,799中公开的络合物对肿瘤细胞具有高的特异性和选择性。

US 4,797,393、US 5,107,007、US 6,022,892和US 6,596,889中公开了以存在桥连两个铂原子的二胺或多胺配体为特征的、用于肿瘤病变治疗的双铂络合物。特别地，US 6,022,892和US 6,596,889公开了以存在一个多胺配体为特征的双铂络合物。这些化合物具有对耐顺铂的鼠科动物和人类肿瘤细胞系例如L1210/CDDP鼠科动物白血病和A2780/CDDP人类卵巢癌细胞系强效的细胞毒活性。也报道了关于该化合物在活有机体内的耐顺铂试验肿瘤模型中的活性。在国际申请WO2007/071415中公开了以在铂配位层中存在羧酸根配体为特征的双铂络合物，其具有降低的与血浆蛋白的结合，在血浆中展现出更好的稳定性倾向于去键合过程并且能够在各种实验模型中抑制肿瘤生长。现在发现一个在US6,022,892中没有具体公开的化合物在稳定性和毒性方面特别优越。

发明公开

本发明涉及式(I)的{μ-(1，8，11，18-四氮杂十八烷-N1，N18)二[反式-二胺(丁酸-O)铂(II)]}四硝酸盐：

以及其在制备治疗肿瘤的药物组合物中的用途，尤其是在制备治疗被肿瘤侵袭的哺乳动物的药物中的用途，所述肿瘤能够用顺铂治疗或者耐顺铂。

该化合物可以通过将{μ-(1，8，11，18-四氮杂十八烷-N1，N18)二[反式-二胺(二氯)铂(II)]}四硝酸盐与丁酸银反应制备得到，根据US 6,022,892中公开的方法并在下面的实施例中详细阐述。

本发明的药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物，混合有常规载体和赋形剂，例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients，Pharmaceutical Press，Vedition中所公开的。