[发明专利]在CNS神经性损伤后非-急性期间处理的组合物及方法

说明书

【技术领域】

发明领域涉及治疗中枢神经系统神经损伤。更特别是，本发明针对在创伤性神经损伤后非-急性或慢性期间给受试者施用神经调节蛋白[例如，神经胶质生长因子2(GGF2)]。

【背景技术】

中枢神经系统(CNS)损伤是严重的健康问题。此类别的损伤包括事件，例如缺血性损伤，出血性损伤，穿透性创伤及非-穿透性创伤。CNS损伤通常不完全痊愈，留给受试者变动于极其弱到死亡的一些程度的永久的功能障碍。残留的功能障碍可包括：运动，感觉，认知，情绪及自主异常。

关键类别的CNS神经损伤包括脑损伤。脑损伤是导致一些程度的永久的残疾包括运动，感觉及认知缺乏及情绪不稳定性(例如创伤后应激障碍，注意力缺乏病症，抑郁症及情绪不稳定性)的破坏性病情。脑损伤的常见原因包括：缺血性中风，出血性中风，硬膜下血肿，硬膜上血肿，闭合性头损伤(加速/减速，脑震荡及旋转)，穿透性脑损伤(枪伤及其他投射物伤)。

中风是死亡的第三-主导原因，及是西方世界中残疾的主要原因。因此，中风造成大的社会经济学负担。中风的病因学可为缺血性中风(其为大部分中风的情形)或出血性中风。缺血性中风可由在体内别处形成凝块及经血流行进到脑导致(栓塞性中风)，或由脑动脉内侧形成的血凝块导致(血栓性中风)。在由于缺失葡萄糖及氧而立即梗塞核心内大量细胞死亡后，由于第二机理(例如谷氨酸盐兴奋性中毒，凋亡性机理，及自由基产生)，梗塞区扩展数天。神经损伤后(例如缺血性事件)动物及人可经几天，几周及几个月不用任何治疗剂而恢复功能。但是，时常，此恢复仅为部分，及动物及人患有可包括运动，感觉及认知缺乏的永久的残疾。

熟知增加个体患中风的可能性的危险因素。这些包括，及不限于，不可变化的危险因素：老年，遗传，ace，性别，中风或心脏病的之前历史；及可变化，治疗或控制的危险因素：高血压，吸烟，糖尿病，颈动脉或其他动脉疾病，心房颤动，其他心脏病，镰形细胞病，高血胆甾醇，差的摄食，及身体不活动及肥胖症。

至今，缺血性中风的非-减轻性治疗限于在中风后急性期施用治疗剂。急性期跨神经损伤(例如，中风)的起始时间到神经损伤后大致6小时。急性期之后是半-急性期，其跨神经损伤后大致6小时～2天。因此，使用当前非-减轻性治疗剂力图反转血流阻塞，恢复脑的氧合作用及限制丧失脑结构的程度。不同于用于急性使用的tPA，无用于治疗中风的药物获得批准。患者保留一些水平的功能障碍，其最佳可多少内源性地改善大致60天。此恢复可仅通过物理治疗增加。不幸的是，许多患者被留下有少的改善希望的永久的残疾。

目前，被食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗缺血性中风的药物仅有组织纤溶酶原活化子(tPA)。tPA是将纤溶酶原转变为纤溶酶的丝氨酸蛋白酶。纤溶酶然后断裂纤维蛋白，其是阻塞脑中血管及导致中风的凝块的成分。其在理想情况下在自症状起始的3小时内施用。一般而言，认为仅3％～5％的患中风的个体及时达到医院得到此治疗。理想情况下，阻塞后头3小时内施用tPA，但可在晚至阻塞后6小时由一些临床医师施用。不幸的是，对于此治疗认为绝大部分经历中风的患者未及时达到医院。对于那些在有效的时间窗内到达医院的患者，tPA施用力图反转血流阻塞，恢复脑的氧合作用及限制丧失脑结构的程度。但是，有一些限制tPA持续使用的显著的禁忌症。在约3～6小时的初始时期后，至多，tPA可导致脑内出血及出血性中风。由于所述理由，tPA限于急性期期间施用，以便实现任何治疗性功效。

至今无其他用于治疗中风的治疗已获得批准。其他实验治疗(例如动脉递送的促尿激酶)处于研究中作为用于破裂凝块及恢复血流的潜在手段。但是，科学文献已描述许多被证明对于保护脑质有益及在中风实验动物模型中恢复功能的试剂。全部这些试剂致力于降低急性细胞死亡，发炎，及凋亡及因此，必需在缺血性事件后几小时内(一些达24小时)递送。迄今，都知道急切需要CNS损伤(例如中风)的治疗手段。(Abe等人，2008年，J Cereb Blood Flow Metab.7月23日，电子公开首页，Sun等人，2008年，Stroke，7月10日，电子公开首页(页码还不可用)；Dohare等人，2008年，Behav Brain Res.193(2)：289～97；Belayev等人，2001年，Stroke，32(2)：553～60)。